173064. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására
5 173064 6 náriaelégtelenség, angina pectoris és miokardiális infarktus) kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket a gyógyászatban 5—500 mg — előnyösen 25- 250 mg - hatóanyagtartalmú kikiszítési egységek 5 alakjában alkalmazhatjuk. A készítmény hatóanyagtartalmának megállapításánál az adott (I) általános képletű vegyidet hatékonyságát és a kezelendő állat nagyságát vesszük figyelembe. így a készítményeket általában 1 ptg/kg - 10 10 mg/kg, előnyösen 0,5 /ag/kg - 5 mg/kg hatóanyag/testsúly mennyiségben alkalmazzuk. A hatóanyagot a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel általában tabletta, granula, porkeverék, kapszula, kúp, szuszpenzió, oldat vagy más 15 hasonló alakban készíthetjük ki. A készítmények szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat pl. laktózt, magnéziumsztearátot, terra alba-t, szacharózt, kukoricakeményítőt, talkumot, sztearinsavat, agart, pektineket, akácfagumit, mogyoróolajat, olívaolajat, sze- 20 zámolajat, kakaóvajat stb. tartalmazhatnak. A hordozó- vagy hígítóanyag valamely késleltetőanyagot ((pl. glicerilmonosztearátot vagy glicerildisztearátot önmagában vagy viasszal együtt) is tartalmazhat. 25 A hatóanyagot igen sokféle alakban formulázhatjuk. Szilárd hordozóanyag felhasználása esetén a készítményt tablettázhatjuk, kemény zselatin kapszulákba helyezhetjük. Dózis 64 (mg/kg) Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatását az alábbi tesztekkel igazoljuk. 8-15 kg súlyú korcskutyákat 35 mg/kg intrapektorális pentobarbital-nátrium dózissal érzéstelenítjük. A mellkast mesterséges lélegeztetés közben felnyitjuk, majd a koronária-artéria bal circumflexus elágazásába áramlásmérőt iktatunk be. A vérnyomást a femorális artériában méijük és a teszt-vegyületet intravénásán befecskendezzük. A véráramlás csúcs-értékeit megméijük. A teszthez a (VI) és (VŐ) képletű vegyületet alkalmazzuk. Az eredményeket a koronárián átfolyó vérmennyiség százalékos növekedésében fejezzük ki (%). Az értékek a kontrolihoz viszonyított százalékban értendők [ a kontroll értéke 29,5±5,5 ml/perc]. Az eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza. Dózis Mg/kg 64 250 1000 Teszt vegyület (VI) 169 118 elpusztult (VII) 185 215 144 A (VI) képletű vegyület a „Nifedipine” néven forgalombahozott ismert értágító szer (Merec Ind. IX. köt. sz. 6352). Meghatároztuk továbbá a koronárián átáramló vér mennyiségét (ml/perc) minden dózisnál a pre-dozírozás és poszt-dozírozás időpontjában. Az eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza. 250 1000 Véráramlás pre-dozírozás poszt-dozírozás pre-dozírozás poszt-dozírozás pre-dozírozás poszt-dozírozás (ml/perc) Teszt vegyület A • 28 49 30 B 30 56 31 377.8 mg 2-Metil-4-(ldór-fenil)-6-formil-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter, 83,4 mg hidroxilamin-hidroklorid és 63,6 mg nátriumhidrogénkarbonát 1 ml etanoüal képezett elegyét szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az oldatot bepárol- 50 juk, a maradékhoz vizet adunk, az elegyet etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott olajat (476 mg) n-hexánból kristályosítjuk. 318.8 mg 2-metil-4-(2-klór-fenil)-6-hidroxiimino- 55 metil-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilésztert kapunk, melyet a megfelelő dano-vegyületté történő átalakítás útján azonosítunk. Op.: 136—137°C. 2. példa 60 1) 870 mg 2-Metü-4-(2-trifluormetü-fenfl)-6-formil-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter, 112,1 mg nátriumkarbonát és 147 mg hidroxilamin-hidroklorid 5 ml etanoüal képezett elegyét keverés 65 36 - elpusztult 66 33 48 közben 30 percig szobahőmérsékleten tartjuk. Az etanol eltávolítása után a maradékhoz vizet adunk, és az oldatot etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 0,992 g pasztaszerű olajos anyagot kapunk, melyet szüikagél-oszlopon történő kromatografálással és 10:1 arányú benzol-etilacetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítunk. Sárga por alakjában 0,52 g 2-metü-4-(2- -1 r ifi u o rmetü-fenil)-6-hidroxiiminometil-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilésztert kapunk. I. R. spektrum (nujol) v (cm-1): 3410, 1695, 1680, 1655, 1483, 1445, 1370, 1309, 1221, 1106, 1090, 1057, 1034, 1010, 985 772 N. M. R. spektrum (6 : CDCI3) ppm: 1,17 (3H, t, J=7 Hz), 1,20 (3H, t, J=7 Hz), 2,35 (3H, s), 3,8 - 4,4 (4H, m), 5,64 (1H, széles s), 6,91 (1H, széles s), 7,2 - 7,7 (4H, m), 8,4 (1H, széles s), 8,8 (1H. s). 2) 1,23 g 2-Metü-4-(2-trifluormet3-fenil)-6-fonml-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietüészter és 3
