173063. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására
3 173063 4 csoport. A kis s zénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú)-alkoxikarbonil-csoport pl. 2-metoxietoxikarbonil-, 2-etoxietoxikarbonil- vagy 2- vagy 3-metoxi(vagy etoxi)-propoxikarbonil-csoport lehet. A fenil-(kis szénatomszámú)-alkoxi-(kis szénatomszámú)-alkoxikarbonil-csoport pl. 2-(benziloxi)-etoxikarbonilvagy 2- vagy 3-(benziloxi)-propoxikarbonil-csoport lehet. A fenoxi-(kis szénatomszámú)-alkoxikarbonilcsoport pl. 2-(fenoxi)-etoxikarbonil- vagy 2- vagy 3- -(fenoxi)-propoxikarbonil-csoport lehet. Az N-(kis szénatomszámú)-alkil-N-fenil-(kis szénatomszámú)-alkilamino-(kis szénatomszámú)-alkoxi-karbonil-csoport pl. (N-metil-N-benzilamino)-etoxikarbonil-csoport lehet. R2 és R3 azonos vagy különböző csoportokat jelenthet. A találmányunk szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet redukálunk (mely képletben Rj, R2 és R3 jelentése a fent megadott; R4 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy lös szénatomszámú alkanoil-csoport és Rs jelentése kis szénatomszámú alkanoil-csoport), majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sójává alakítunk. Az R4, illetve Rs helyén levő kis szénatomszámű alkanoil-csoport pl. formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril- vagy pivaloil-csoport lehet. A redukciót az oxo-csoportnak hidroxil-csoporttá történő átalakítására önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. így pl. a redukciót redukálószerekkel (pl. alkálifémhidridekkel mint pl. lítiumbórhidriddel, nátriumbórhidriddel, káliumbórhidriddel vagy nátriumcianobórhidriddel) vagy katalitikus hidrogénezéssel (pl. palládium-szén, palládiumklorid vagy ródium-szén katalizátor jelenlétében) megfelelő szokásos oldószerben végezhetjük el. Oldószerként pl. vizet, metanolt, etanolt, izopropanolt, dimetilformamidot stb. alkalmazhatunk. A reakció-hőmérséklet nem korlátozó jelentőségű tényező; általában hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben egyaránt dolgozhatunk. Az adott redukciós módszert előnyösen a felhasznált (I) általános képletű kiindulási anyagtól függően választjuk meg. A találmány tárgyát képező eljárás során a (II) általános képletű kiindulási anyagban levő oxo-csoportot hidroxil-csoporttá redukáljuk. A találmány továbbá a (III) általános képletű vegyületek előállítására is kiteljed (mely képletben R!, R2 és R4e jelentése a fent megadott). Ezek olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben R3 és RSe együtt egy (IV) általános képletű csoportot képez (ahol R6 a fenti jelentésű). E vegyületek egyidejűleg az (I) általános képletű vegyületeken keresztül keletkeznek, melyekben RSe jelentése hidroximetil-csoport (ha R6 hidrogénatomot jelent) vagy Rs jelentése 1-hidroxi-etil-csoport (ha R$ metil-csoportot képvisel). A találmány szerinti eljárással előállított reakciótermékeket a reakcióelegyből önmagában ismert módszerekkel izolálhatjuk és tisztíthatjuk pl. megfelelő oldószerből vagy oldószer-elegyből történő átkristályosítással. Azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R2 és R3 és/vagy R4 és R5 nem azonos jelentésű, az 1,4-dihidro-piridingyűrű 4-Uelyzetében aszimmetriás szénatomot tartalmaznak és ezért optikailag aktív alakban vagy racém keverékként lehetnek jelen. A legalább két aszimmetriás szénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek diasztereomerek alakjában vagy azok keveréke formájában fordulhatnak elő. A diasztereomerek keveréke szokásos szétválasztási módszerekkel (pl. kromatografálás vagy frakcionált kristályosítás stb.) az egyes racém vegyületekre szétválasztható. A racemátok önmagukban ismert módszerekkel rezolválhatók (pl. a racém vegyületekből optikailag aktív savval — pl. borkősavval vagy kámforszulfonsawal képezett sópár frakcionált kristályosítása útján). A találmányunk tárgyát képező eljárásnál felhasznált kiindulási anyagok új vegyületek, melyek előállítását az A-reakciósémán tüntetjük fel. A képletekben Ri> Rí, R3> R4 és Rs jelentése a korábbiakban megadott; R4a jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy védett kis szénatomszámú alkanoilcsoport és R5a jelentése védett kis szénatomszámú alkanoil-csoport. Az eljárás első lépésében egy (VIII) általános képletű vagyületet egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd a kapott (X) átalános képletű vegyületet a megfelelő (II) általános képletű kiindulási anyaggá hidrolizáljuk. Az (I) általános képletű vegyületek értágító hatással rendelkeznek és a gyógyászatban magas vérnyomás, valamint kardiovaszkuláris betegségek (pl. koronáriaelégtelenség, angina pectoris és miokardiális infarktus) kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket a gyógyászatban 5—500 mg - előnyösen 25-250 mg - hatóanyagtartalmú kikészítési egységek alakjában alkalmazhatjuk. A készítmény hatóanyagtartalmának megállapításánál az adott (I) általános képletű vegyület hatékonyságát és a kezelendő egyén testsúlyát vesszük figyelembe. így a készítményeket általában 1 Mg/kg — 10 mg/kg, előnyösen 0,5 Mg/kg — 5 mg/kg hatóanyag/testsúly mennyiségben alkalmazzuk. A hatóanyagot a gyógyszergyártás önmagában ismert módszereivel általában tabletta, granula, porkeverék, kapszula, kúp, szuszpenzió, oldat vagy más hasonló alakban készíthetjük ki. A készítmények szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat pl. laktózt, magnéziumsztearátot, terra alba-t, szacharózt, kukoricakeményítőt, talkumot, sztearinsavat, zselatint, agart, pektineket, akácfagumit, mogyoróolajat, olívaolajat, szezámolajat, kakaóvajat stb. tartalmazhatnak. A hordozó- vagy hígítóanyag valamely késleltetőanyagot (pl. glicerilmonosztearátot vagy glicerildisztearátot önmagában vagy viasszal együtt) is tartalmazhat. A hatóanyagot igen sokféle alakban formulázhatjuk. Szilárd hordozóanyag felhasználása esetén a készítményt tablettázhatjuk, kemény zselatin kapszulákba helyezhetjük. Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatását standard tesztekkel igazoljuk. A teszt részletes leírása a következő: 8—15 kg súlyú korcskutyákat 35 mg/kg intrapektorális pentabarbital-nátrium dózissal érzéstelenítünk. A mellkast mesterséges lélegeztetés közben felnyitjuk, majd a koronária artéria bal circumflexus elágazásába áramlásmérőt iktatunk be. A vérnyomást a femorális artérián mérjük és a teszt-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
