173039. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fájdalomcsillapítókként és kábítószer-antagonistákként alkalmazható új 9-alkoxiv.-alliloxi-5-alkil vagy alkenil-6,7 benzomorfán-származékok előállítására
43 173039 44 mg (10 mmól) litiumalumíniumhidrid 50 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet 1,5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük és a felesleges hidridet 0,38 ml víz, 0,29 ml 20%-os nátriumhidroxid-oldat és végül 1,33 ml víz hozzáadása útján elb jntjuk. A szervetlen sókat szűréssel elkülönítjük, tetrahidrofuránnal mossuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradék olajat 1 n sósavban felvesszük, éterrel extraháljuk, tömény ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves kivonatokat vízzel mossuk, vízmetes magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 470 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában. Kitermelés 66%. A hidrokloridsó metanol-éter-elegyből való átkristályosítás után 206—209 °C-on olvad. Elemzés C2 3H3 3N02 *HC1 képletre: Számított: C 70,48; H 8,74; N 3,57% Talált: C 70,42; H 9,00; N 3,44%. 85. példa 5-allil-2-ciklobutilmetil-2’-hidroxi-9a-metoxi-9/3-metil-6,7-benzomorfán Nátriumetántiolát-oldatot készítünk oly módon, hogy 0,84 ml (11 mmól) etántiolt adunk 480 mg (11 mmól) nátriumhidrid (55%-os, ásványolajban; benzollal mosva) 50 ml dimetilformamiddal készített szuszpenziójához. Az elegyhez ezután hozzáadunk 711 mg (2 mmól) 25 ml dimetilformamidban oldott 84. példa szerinti dimetoxiamint és a reakcióelegyet nitrogéngáz-légkörben 4 óra hosszat visszafolya tás közben melegítjük. Az oldatot ezután 350 ml vízbe öntjük, tömény sósavval 4-es pH-ra savanyítjuk, utána tömény ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk és végül benzollal extraháljuk. A kivonatokat vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradék olajat éterben felvesszük és éteres hidrogénkloriddal kezeljük. A kicsapódott sót metanol-éter-elegyből kikristályosítjuk. Kitermelés 400 mg (53%). Op. 222-224 °C. Elemzés céljára a szabad bázist lepárlással desztilláljuk 150 °C/5xl0’4 Hgmm-en). Elemzés C2 2 H3, N02 képletre: Számított: C 77,38; H 9,15; N 4,10% Talált: C 77,45; H 9,41; N 4,05%. 86. példa 2-ciklobutilmetil-2’-hidroxi-9a-metoxi-9/3-metil-5-propil-6,7-benzomorf án 900 mg (2,o mmól) 85. példa szerinti olefin 300 ml abszolút etanollal készített oldatát 300 mg 10%-os PdIC katalizátor felett 1,5 óra hosszat 3,5 atmoszférás kezdeti nyomáson hidrogénezzük. Ezután a katalizátort szűréssel elkülönítjük és a szűrletet bepároljuk. Dy módon 870 mg cím szerinti vegyületet kapunk sűrű olaj alakjában. Kitermelés 96,5%. A vegyületet sósavas sójának kristályosítása útján tisztítjuk. Op. 226-228 °C. Elemzés céljára a szabad bázist 150 °C/5xl0‘4 Hgmm-en desztilláljuk. 22 Elemzés C2 2 H3 3 N02 képletre : Számított: C 76,92; H 9,68; N 4,08% Talált: C 76,74; H 9,84; N 4,05%. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (L) általános képietű N-helyettesített- 9-hidroxi-5-alkil- vagy alkenil-6,7-benzomorfán-származékok, gyógyszerészetileg elfogadható savakkal alkotott savaddíciós sóik, racém-elegyeik vagy optikai izomeijeik előállítására — e képletben R1 ciklopropilkarbonil-, ciklobutilkarbonil-, ciklopropümetil- vagy ciklobutilmetilcsoport, R2 hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-, különösen metilcsoport, R5 rövidszénláncú-alkü- vagy allil-csoport, R4 hidrogénatom vagy rövidszénláncú-alkil-csoport és R3 rövidszénláncú-alkil- vagy alkenil-csoport - azzal jellemezve, hogy a) valamely (VII) általános képietű vegyületből, ahol R egy, a hidroxil-csoportot blokkoló csoport, előnyösen rövidszénláncú alkilcsoport, R3 és R4 jelentése pedig a fenti, és valamely X-CO-Y általános képietű vegyületből, ahol X klór-, bróm- vagy jódatom és Y ciklopropil-, vagy ciklobutil-csoport, előállított, 2-helyzetben -CO-Y csoporttal helyettesített, blokkolt vegyületet egy erős bázissal, előnyösen valamely alkálifém-hidriddel vagy -amiddal kezelünk, majd ezt követően valamely alkilezőszerrel, előnyösen di(rövidszénláncú)- -alkilszulfáttal, rövidszénláncú alkiltolizáttal, rövidszénláncú alkilhalogeniddel, vagy egy allilhalogeniddel — ahol a halogén klór-, brómvagy jódatom-, reagáltatunk vagy b) egy (K) általános képietű vegyületet, ahol R3 R4 és R5 jelentése a tárgyi körben, R az a) változatnál megadott, valamely X-CO-Y általános képietű vegyülettel, ahol X az a) változatnál megadott és Y ciklopropil-, vagy ciklobutil-csoport, acilezünk, majd kívánt esetben egy a) vagy b) eljárásváltozattal keletkezett X általános képietű vegyületet, ahol R8 ciklopropilkarbonil-, vagy ciklobutilkarbonilcsoport, R3., R4 és R5 a tárgyi körben, R az a) változatnál megadott jelentésű, lítiumalumíniumhidriddel redukálunk, majd R jelentésétől függően kívánt illetve szükséges esetben egy keletkezett (XI) általános képietű vegyületből, ahol R az a) változatnál, R1, R3, R4 és R5 a tárgyi körben megadott jelentésű, az R-csoportot hidrolizálva, — az alkilcsoportot előnyösen nátriumtioetoxiddal, bórtribromiddal, piridin-hidrokloriddal vagy hidrogénbromiddal kezelve, — lehasítjuk, majd kívánt esetben egy így kapott olyan (L) általános képietű vegyületet, ahol R2 hidrogénatom, olyan (L) általános képietű vegyület előállítására, ahol R2 valamely R-től eltérő rövidszénláncú-alkil-csoport, valamely rövidszénláncú alkilhalogeniddel reagáltatunk, és/vagy kívánt esetben egy kapott (L) általános képietű racémelegyet optikai izomeijeire választunk szét, és/vagy kívánt esetben valamely(L) általános képietű vegyületet valamely gyógyszerészetileg elfogadható savval reagáltatunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése analgetikus és/vagy narkotikus antagonista hatású 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
