173019. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2'-(karboximetoxi)-kalkonok előállítására
7 173019 8 alsó gyomorszáj egy 4 cm-es disztális részét elkötöttük, így egy zsákot alakítva ki. A teszt-oldatot - 100 mg/kg vizsgálni kívánt gyógyszer 0,5%-os karboximetilcellulóz —Na-oldatban elszuszpendálva - befecskendeztük a zsákba. Az adagolás után 3 órával eltávolítottuk a zsákot és a vizsgálni kívánt szer abszorpciós meghatározása céljából megmértük a zsákban maradt szer mennyiségét. II. Vizsgálat: A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyomorfekély-ellenes hatását a Takagi-féle ecetsav-fekély módszenei vizsgáltuk. [Japanese Journal of Pharmacology, 19, 418 (1969)]. A Donryu törzsbe tartozó, 230-250 g súlyú hím patkányokat használtunk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyhatásúnak vizsgálatára szubmuszkuláris ecetsav injekciókkal kiváltott krónikus gyomorfekélyen. Éteres altatás mellett felmetszettük az állatok hasát és a gyomorüreg izomrétege és a savós hártya közé 0,01-20% ecetsavat injektáltunk. Az operáció után lezártuk a hasüreget és normálisan tápláltuk az állatokat. A vizsgálni kívánt szereket tíz napon át napi két alkalommal orálisan adagoltuk az operációt követő 2. naptól kezdve, majd az operációt követő tizenkettedik napon elpusztítottuk az állatokat, hogy megvizsgálhassuk a gyomorfekély gyógyulási folyamatát. Minden gyomrot eltávolítottunk, 15 ml 1%-os formalin-oldattal töltöttünk meg és körülbelül 10 percre ugyanabba az oldatba helyeztünk, hogy a Brodie-féle eljárás szerint rögzítsük a gyomorfal külső rétegét. [Gastroenterology, 38, 353 (I960)]. Azután a gyomrot felnyitottuk a nagyobb görbület mentén és megvizsgáltuk a gyomorban a sebeket. A létrehozott fekély területét fekély - -indexként adjuk meg. A fekély indexet használva a fekély gyógyulási arányát a következő képlet alapján számolhatjuk ki: Gyógyulási arány (%) = 100 (C-S)/C, ahol C a kontroll fekély-indexe és S a minta fekély-indexe. Az I táblázatban valamennyi vegyületre megadjuk a gyógyulási arányokat. III. Vizsgálat: A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyomorfekélyellenes hatását a Shay-féle módszerrel is vizsgáltuk [Gastroenterology, 5, 42 (1945)]. A Donryu törzsbe tartozó, 200-230 g súlyú hím patkányokat használtunk annak megvizsgálásához, hogy a vegyületek milyen védő hatást fejtenek ki az úgynevezett Shay-féle eljárással, tehát a gyomorszáj elkötésével előidézett fekélyekkel szemben. Az operációt megelőzően 48 óráig minden táplálékot elvontuk az állatoktól a víz kivételével. Éteres altatás alatt felnyitottuk az állat hasát a közép hasvonalban és elkötöttük az alsó gyomorszájat. Ezután lezártuk a hasüreget és a gyógyszereket intraperitoneálisan adagoltuk. 15 órával az operáció után az állatokat éter inhalációval elpusztítottuk. Elkötöttük az esophagus-t és óvatosan eltávolítottuk a gyomrot. Megmértük a gyomomedv mennyiségét, és makroszkopikusan megvizsgáltuk az előgyomor sérült részeit. Megmértük a fekélyes és sebes helyek területét és a kapott területek összegét adtuk meg fekély-indexként. A fekély-indexet használva a fekély preventív arányát a következő képlet alapján számolhatjuk: Preventív arány (%) = 100 (C—S)/C, ahol C jelentése a kontroll fekély-indexe, S pedig a minta fekély-indexe. Az I táblázatban valamennyi vegyület fekély-indexét összefoglaltuk, a gyomor szekréció preventív arányával együtt, melyet a fekély szekréció arányával azonos módon számítottunk. IV. Vizsgálat: A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyomorfekély-ellenes hatását a Tagaki-féle stressz módszerrel is megvizsgáltuk [Japanese Journal of Pharmacology, 18, 9 (1968)]. A Donryu törzsbe tartozó 260—300 g súlyú hím patkányokat használtunk annak megvizsgálására, hogy a vegyületek milyen preventív hatást mutatnak a bezárással és vízbe merítéssel előidézett fekélyekkel szemben. Az állatokat ketrecbe helyeztük és rögzítettük, majd az állat xyphoid-jára merőleges helyzetben 23 C°-os vízfürdőbe merítettük 7 órán keresztül. A vizsgált vegyületeket a bezárás előtt 30 perccel, intraperitoneálisan adagoltuk. Az eljárás végén az állatokat eltávolítottuk a vízfürdőből, kiengedtük a ketrecből és elpusztítottuk. Eltávolítottuk az állatok gyomrát és megtöltöttük 15 ml 1%-os formalin-oldattal, majd ugyanebbe az oldatba helyeztük őket körülbelül 10 perces időtartamra, hogy a gyomorfal külső rétegét a Brodie-féle módszernek megfelelően rögzítsük. Ezután felvágtuk a gyomrot a nagyobb görbület mentén, és a sérüléseket makroszkopikusan megvizsgáltuk. A fekélyek és lemaródások területeit meghatároztuk és a területek összegét fekély-indexként neveztük meg. A III vizsgálatban ismertetett képlettel minden preventív arányt (%) kiszámoltunk, és a kapott eredményeket az I táblázatban adjuk meg. V. Vizsgálat: A gyakran gyomorfekélyt okozó gyógyszerek közül az aszpirint választva vizsgáltuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyomorfekély-ellenes hatását. A Donryu törzsbe tartozó, 200-300 g súlyú hím patkányokat használtunk az aszpirinnel kiváltott gyomorfekélyek elleni preventív hatás vizsgálatához. Valamennyi állat szervezetébe 200 mg/kg aszpirint juttattunk orálisan, háromszor, 2 órás 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
