173019. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2'-(karboximetoxi)-kalkonok előállítására
3 173019 4 A találmány szerinti eljárás értelmében a II és III általános képletű vegyületek reagáltatását úgy lehet végrehajtani, hogy a vegyületek szerves oldószeres, így metanolos, etanolos, acetonos, hexános, benzolos és/vagy dimetilformamidos oldatához valamely lúgot, például nátrium-, káliumhidroxidot, nátrium-, káliumkarbonátot, nátriummetoxidot vagy nátriumetoxidot adunk, és a kapott elegyet néhány órán át 0-100 C°-os hőmérsékleten reagáltatjuk. Az így előállított I általános képletű vegyületeket elválaszthatjuk az anyalúgtól és átkristályosítással tisztíthatjuk. A II általános képletű vegyületek előállítása úgy történhet, hogy 2-hidroxi-acetofenont vagy 2-hidroxi-4-(3-metil-2-buteniloxi)-acetofenont valamely halogénecetsavval vagy halogénecetsav-(rövidszénláncú)-alkilészterrel reagáltatunk, míg a III általános képletű vegyületek 2-hidroxibenzaldehid, 4-hidroxibenzaldehid vagy 2,4-dihidroxibenzaldehid és 1-halogén-3-metil-2-butén reakciójával állíthatók elő. A találmány szerinti eljárással előállított új I általános képletű vegyületek előnyös tulajdonságai, azaz az élő szervezetben mutatott nagy abszorpciós hányad, a kiváló gyomor- és nyombélfekély-ellenes hatás és az alacsony toxicitás annak tulajdonítható, hogy e vegyületek a kalkon-alapvázat kombinálják a 2’-karboximetoxi-csoporttal és egy vagy több 3-metil-2-buteniloxicsoporttal. Az élő szervezetben mutatott nagy abszorpciós hányadhoz elsősorban a 2’-karboximetoxi-csoport járul hozzá. Az I táblázatból látható, hogy patkányokban az I általános képletű vegyületek nagyobb abszorpciós hányadot mutatnak, mint azok a vegyületek, melyek nem tartalmaznak 2’-karboximetoxi-csoportot. Az I általános képletű vegyületek kiváló gyógyító és preventív hatást mutattak a laboratóriumi vizsgálatok során patkányoknál és tengerimalacoknál előidézett gyomorfekélyes megbetegedésekkel szemben. Más szóval, a vegyületek meggyorsították a krónikus ecetsav-injektálásával kiváltott gyomorfekély (ecetsav fekély) gyógyulási folyamatát, és meggátolták a gyomorszáj elkötéséből eredő fekélyek (Shay-féle fekély) vág}' az állatok fogvatartásával és vízbe mártásával előidézett stressz-hatás által kiváltott fekélyek (stressz fekély) kifejlődését. A vegyületek ugyancsak meggátolták az aszpirin adagolás által előidézett fekélyek kifejlődését (aszpirin fekély). Az I általános képletű vegyületek ezenfelül meggyorsították a hisztamin injekciókkal kiváltott gyomorfekély (hisztamin fekély) gyógyulási folyamatát, és gátolták a ciszteamin adagolással kiváltott gyomorfekélyek és lemaródások (ciszteamin fekély) kialakulását — ugyanez a hatás figyelhető meg a ciszteaminnal kiváltott nyombélfekélyekkel szemben is - míg a vizsgálatok során ezeket a hatásokat nem találtuk meg azoknál a vegyületeknél, melyek nem rendelkeznek 2’-karboximetoxi-csoporttal, mint ahogy az az I táblázatból is látható. Az I általános képletű vegyületek akut és krónikus gyomorfekéllyel szemben egyaránt hatékonyak, meggyorsítják a sérült gyomor-izomszövet gyógyulását, megakadályozzák a gyomorfekély kialakulását vagy kiújulását és kiváló gyógyító hatást mutatnak korábban létező gyomorfekélyek kezelésében. Nyombélfekélyek kezelésére ugyancsak hatásosak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek enyhén befolyásolják az agresszív közegek szekrécióját a nyombélen, így a sósav vagy pepszin szekréciót, nem mutatnak azonban olyan mellékhatásokat, mint amilyeneket az antikolinergiás szerek adagolásánál tapasztaltunk. Ami általában a vegyületek gyógyászati felhasználását illeti, mindezideig a vegyületek semmiféle káros mellékhatása nem volt megfigyelhető a központi idegrendszerre és az autonóm idegrendszerre. Az I általános képletű vegyületek toxicitása extrém alacsony, és 8 g/kg napi orális adagolás esetén 96 órán belül nem volt megfigyelhető pusztulás egereknél, patkányoknál vagy kutyáknál. 1 g/kg napi orális adagolás esetén semmiféle mellékhatás nem volt megfigyelhető 30 napon belül, tehát a vegyületek hosszabb ideig biztonságosan, mindenféle káros mellékhatástól mentesen használhatók. A II és III általános képletű vegyületek előállítását a következő referenciapéldákban mutatjuk be. 1. referenciapélda 1,1 g 2-hidroxi-4-(3-metil-2-buteniloxi)-acetofenon 20 ml acetonnal készült oldatához hozzáadunk 0,3 g káliumhidroxidot és 1,0 g brómecetsavetilésztert adunk az elegyhez cseppenként, keverés közben, majd a csepegtetés befejeztével az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át agitáljuk. A reakcióelegyet híg sósav-oldattal megsavanyítjuk és éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres réteget vízzel jól átmossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az éter elpárologtatása után visszamaradt maradékot éter-petróleum benzin elegyből átkristályosítva 1,4 g 2-(etoxikarbonilmetoxi)-4-(3-metil-2-buteniloxi)-acetofenont kapunk, melynek olvadáspontja: 60-62 C°. 2. referenciapélda Az 1. referenciapéldában ismertetett eljárás során brómecetsavetilészter helyett klórecetsav-metilésztert használunk. Az 1. referenciapéldában leírt eljárással 1,3 g 2-(metoxi-karbonilmetoxi)-4-(3-metil-2-buteniloxi)-acetofenont kapunk, melynek olvadáspontja 80-82 C°. 3. referenciapélda Az 1. referenciapéldában brómecetsav-etilészter helyett brómecetsavat használunk. Ugyanazzal az eljárással 0,9 g 2<karboxi-metoxi)-4-(3-metil-2-buteniloxi)-acetofenont kapunk, melynek olvadáspontja 138-140 C°. 4. referenciapélda 10 g 2-hidroxi-acetofenon 40 ml acetonnal készült oldatához hozzáadunk 12 g káliumkarbonátot és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át agitáljuk. A kapott elegyhez keverés közben hozzás 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
