173018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
11 173018 12 savat, 2,28 g 2-karbamoil-metiltio-5-merkapto-l,3,4- -tiadizolt és 2,20 g nátriumhidrogénkarbonátot. Az oldat pH értékét beállítjuk 5,8-ra, majd 70 percen keresztül 60 C°-on végezzük a reakciót. A reakcióelegy lehűtése után 30 ml vizet adunk hozzá, majd a vizes oldat pH értékét 5,0-ra beállítva az elegyet kétszer átmossuk etilacetáttal, majd pH értékét 2,0-ra állítjuk be 4 n sósav segítségével. A reakcióelegyet ezután háromszor extraháljuk etilacetát és tetrahidrofurán 2 : 1 arányú elegyével és a szerves réteg telített vizes nátriumkloriddal átmossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot etilacetáttal kezeljük. A kapott porszerű anyagot szűréssel elkülönítjük, etilacetáttal mossuk és szárítjuk. A fenti eljárással 5,83 g (84,2%) 7/3-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-3-(2-kar bamoilmetiltio-1,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 3430, 3340, 1776, 1717, 1680 1535 cm-1. NMR spektrum (d6-DMSO): 1,30-2,40 (6H, m), 3,57 (2H, br), 4,40 (2H, s), 4,32 (2H, ABq, J = 12 Hz), 4,70 (1H, t, J = 8 Hz) 5,0 (1H, d, J = 5 Hz), 5,5 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 7,20 (1H, széles), 7,60 (1H, széles), 7,86 (4H, s), 8,74 (1H, d, J = 8 Hz). 2. példa 1. 50 ml diklórmetánban feloldunk 6,69 g 70(D-5-benz a mi do-5-karboxi valeramido)-3-hidroximetil-3-cefem4-karbonsav ditrietilamin sót. Szobahőmérsékleten 1,1 g trietilamint és 1,68 g diketént adunk az oldathoz és a reakciót 3,0 órán keresztül végezzük. Miután a reakció teljessé vált, a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon kezeljük. Az eljárással 5,12 g (91,3%) 7/J-(D-5-benzamido-5-karboxivaleramido)-3-(3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 3350, 1780, 1735, 1720, 1640, 1530 cm'1. NMR spektrum (5,d6-DMSO): 1,45-2,40 (6H, m), 2,18 (3H, s), 3,50 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,34 (1H, m), 4,88 (2H, ABq, J = 13 Hz), 5,05 (1H, d, J = 5 Hz), 5,65 (1H, dd, J = 5 és 9 Hz), 7,27-8,0 (5H, m), 8,46 (1H, d, J = 8Hz), 8,75 (1H, d, J = 9 Hz). 2. 20 ml vízben feloldunk 561 mg 7/3-(D-5-benzamido-5-karboxivaleramido)-3-(3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat, 400 mg káliumjodidot és 212 mg piridint. Az oldat pH értékét 6,5-re állítjuk be, majd a reakciót 60C°-on 50 percen át végezzük. Ezután 10 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, a vizes oldat pH értékét 7,0-ra állítjuk be, majd az oldatot átmossuk, kétszer 5 ml diklórmetánnal és ezt követően pH értékét 6,0-ra beállítva csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot felvisszük egy Amberlite XAD-2 kromatográfiás oszlopra, vízzel eluáljuk, majd víz és metanol elegyével folytatjuk az eluálást. Az eluátumot koncentráljuk és liofilizáljuk. 352 mg N-[70-(D-5-benzamido-5-karboxivaleramido)-3-cefem-3-il-metil]-piridinium-4-karbonsav mononátriumsót kapunk. IR spektrum (KBr): 3360, 3250, 1765, 1645, 1630, 1605, 1575, 1530 cm'1. NMR spektrum (5, D20): 1,50-2,60 (6H, m), 3,14 (2H, Abq, J = 19 Hz), 4,36 (1H, m), 5,05 (1H, d, J = 5 Hz), 5,32 (2H, ABq, J = 15 Hz), 5,60 (1H, dd, J = 5 Hz), 7,0-9,0 (10H, m). 3. 6,0 ml vízben feloldunk 561 mg 7-(D-5-benzamido-5-karboxivaleramido)-3-(3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat, 100 mg tiokarbamidot és 253 mg nátriumhidrogénkarbonátot. Az oldat pH értékét 6,5-re beállítva a reakciót 60C°-on 50 percen keresztül végezzük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd felvisszük egy Amberlite XAD-2 kromatográfiás oszlopra és vízzel, majd víz és metanol elegyével eluáljuk. Az eluátumot koncentráljuk és liofilizáljuk. Az eljárással 464 mg S-[7-(D-5-benzamido-5-karboxivaleramido)-3-cefem-3- -il-metil]-tiouronium-4-karboxilát mononátriumsót kapunk. IR spektrum (KBr): 3350, 3230, 1762, 1645, 1630, 1600, 1580, 1535 cm'1. NMR spektrum (ő,D20): 1,50-2,50 (6H, m), 3,20-3,80 (3H, m), 4,40 (2H, m), 5,05 (1H, d, J = 5 Hz), 5,53 (1H, dd, J = 5 Hz), 7,30-7,90 (5H, m). 3. példa 50 ml diklórmetánban feloldunk 7,29 g 7-[D-5- -(p-toluolszulfonamido)-5-karboxivaleramido]-3- -hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav ditrietilamin sót és szobahőmérsékleten hozzáadunk az elegyhez 0,51 g trietilamint és 1,26 g diketént. A reakciót 4 órán keresztül folytatjuk, majd ezt követően a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon kezeljük. Az eljárással 5,64 g (92,3%) 7-[D-5-(p-toluolszulfonamido)-5-karboxivaleramido]-3-(3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 3275, 1780, 1740, 1730, 1715, 1640, 1535 cm'1. NMR spektrum (ő, d6-DMSO): 1,30-1,80 (4H, m), 2,0-2,4 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,45 (2H, ABq, J=19Hz), 4,91 (2H, ABq, J = 12 Hz), 5,0 (1H, d, J = 5 Hz), 5,57 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 7,40 (4H, m), 7,81 (1H, d, J = 9 Hz), 8,64 (1H, d, J = 8 Hz). 4. példa 50 ml diklórmetánban feloldunk 73,5 g 7j3-[D-5- -(p-terc-butilbenzamido)-5-karboxivaleramido]-3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav ditrietilaminsót és szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,01 g trietilamint és 1,68 g diketént. A reakció 2 óra alatt teljessé válik és ezután a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon kezeljük tovább. Az eljárással 5,78 g (93,8%) 70-[D-5-(p-terc-butilbenzamido)-5- -karboxivaleramido]-3-(3-oxobutiriloxi)-metil-3- -cefem-4-karbonsavat állítunk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
