173018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
49 173018 50 segítségével 7,2-re beállítva az elegyet csökkentett nyomáson kondenzáljuk. A maradékot felvisszük egy szilikagél kromatográfiás oszlopra és az oszlopot 7 :1—5 :1 arányú acetonitril-víz eleggyel eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az elegyből az acetonitrilt ledesztilláljuk. A maradékot egy Amberlite XAD-2 oszlopon kromatografáljuk, az eluálást vízzel, majd víz-metanol eleggyel végezve. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az elegyet csökkentett nyomáson kondenzáljuk, majd liofilizáljuk. 310 mg 7/3-(2-tienilacetamido)-3-szulfometil-cef-3-em-4-karbonsav dinátriumsót kapunk. IR spektrum (KBr): 3450, 1760, 1665, 1605, 1190, 1055 cm"1. NMR spektrum (6,D20): 3,67 (2H, ABq, J = 17 Hz), 3,92 (2H, s), 4,16 (2H, ABq, J = 16 Hz), 5,20 (1H, d, J = 5Hz), 5,64 (1H, d, J = 5 Hz), 7,05 és 7,40 (3H, m). 97. példa 50 ml diklórmetánban feloldunk 7,05 g 7-(L-f t álimido-5-karboxivaleramido)-3-hidroximetil-cef-3- •em-4-karbonsavat ditrietilaminsót 0 C°-on, majd 1,5 ml trietilamint adunk az oldathoz. Ezt követően 10 perc alatt -5-től 0 C°-on 2,0 ml diketént csepegtetünk az el egybe és a keverést -5 —OC'-on további 50 percen át folytatjuk. Ezután 40 ml vizet adunk az elegyhez és pH értékét 2 n sósav oldattal 6,0-ra állítjuk be. A vizes réteget 10 ml diklórmetánnal mossuk, majd 2,25 g 5 -merka pt o -1 -[ 2-(N,N-dimetilamino)-etil]-l H-tetrazolt adunk hozzá és a pH értéket 5,5-re állítjuk be. Az oldatot 60 C°-on 40 percen át keverjük, majd az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szűrlethet hozzáadunk 15,0 g nátriumkloridot és 50 ml telített vizes nátriumkloridoldatot és az elegy pH értékét 4 n sósavoldattal 2,0-ra állítjuk be. A kivált szilárd anyagokat szűréssel összegyűjtjük, majd telített vizes nátriumklorid oldattal és vízzel mossuk a megadott sorrendben, végül szárítjuk. 6,75 g 70-(D-5-ftálimido-5-karboxivalera mi do) - 3 - /1 - - [ 2-(N ,N-dimetilamino)-etil]-1 H-tetrazol-5 -il/-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav hidrokloridot kapunk. IR spektrum (KBr): 3370, 1775, 1715, 1640 cm"1. NMR spektrum (0,d6-DMSO): 1,30-2,40 (6H, m), 3,5-4,8 (9H, m), 5,04 (1H, d, J = 5 Hz). 5,60 (1H, q, J = 5,8 Hz), 7,90 (4H, s), 8,86 (1H, d, J = 8Hz). 98. példa 3 ml, 6,4-es pH értékű foszfát-puffer oldatban feloldunk 79 mg 5-merkapto-2-metil-l,3,4-tiadiazolt, 50 mg nátriumhidrogénkarbonátot és 243 mg 70- -{2-(lH-tetrazol-l -il)-acetamido]-3-(3-karboxipropioniloxi)-metil-cef-3-em-4-karbonsav dinátriumsót és a kapott oldatot 1 órán át 60 C°-on tartjuk. Lehűtés után az elegyet csökkentett nyomáson koncentráljuk és a maradékot felvisszük 250 ml Sephadex LH-20 kromatográfiás oszlopra az eluálást vízzel végezve. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és liofilizáljuk. Az eljárással 70-[2-(lH-tetrazol-l-il)-acetamido]-3- -(2-met il-1,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4- -karboxilátot kapunk. NMR spektrum (ó,D20): 2,78 (3H, s, -CH3), 3,60 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 4,25 (2H, ABq, J = 13 Hz, 3—CH2), 5,12 HH, d, J = 4,5Hz, 6-H). 5,58 (2H, s -CH2CO-), 5,70 (1H, d, J = 4,5Hz, 7—H), 9,15 (1H, s, tetrazol-H). 99. példa 6,4-es pH értékű 3 ml foszfát-puffer oldatban feloldunk 280 mg 70-[D-a-t-butoxikarbonilamino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(3-oxobutiriloxi)-metil-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsót és 120 mg 5-merkapto-lH-1,2,3-triazol nátriumsót, és a kapott oldatot 60 percen át 60 C°-on tartjuk. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a reakcióelegyet egy Amberlite XAD-2 kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk és a kívánt terméket tartalmazó egyesített frakciókat liofilizáljuk. Az eljárással 70-[D-a-t-butirokarbonilamino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido ]-3 -( 1 H-l ,2,3-triazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4- -karbonsav nátriumsót kapunk. IR spektrum (KBr): 3400, 1762, 1678 cm"1. NMR spektrum (ő,D20): 1,46 [9H, s, -C(CH3)3], 3,00-4,12 (4H, m, 2-CH2, 3-CH2), 5,00 (1H, d, J = 4,5 Hz, 6-H), 5,60 (1H, d, J = 4,5Hz, 7-H), 6,78—7,42 (4H, m, o-fenilén-csoport), 7,71 (1H, s, triazol-4-H). Az így kapott 70-[D-a-t-butoxikarbonilamino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(lH-l ,2,3-triazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsó 175 mg-ját feloldjuk 4 ml hangyasavban és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakciólegyet csökkentett nyomáson desztilláljuk, majd három ízben a toluollal alkotott azeotrópos elegy létrejöttéig a hangyasav eltávolítása céljából, majd 1 éjszakán keresztül foszforpentoxid felett szárítjuk. Az így kapott anyagot 15 ml 8:2 arányú víz-metanol eleggyel keverjük, majd szűrjük, aktív szénnel kezeljük és ismét szűrjük Celite-t használva. A szűrletet liofilizáljuk és így 70-[D-a-a mino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l H-l ,2,3-triazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. A vékonyréteg kromatográfiás és folyadék kromatográfiás mérések során a termék jellemzői jó egyezést mutattak az összehasonlító anyag jellemzőivel. 100. példa 10 ml vízben feloldunk 908 mg 70-[2-(2-imino-4- -t i a z o 1 in-4-il)-aceta mido ] -3 -( 3-o xob ut iriloxi)-met il -3 - -cefem-4-karbonsavat, 450 mg 5-merkapto-l-[2- -(N,N-dimetilamino)-etil]-lH-tetrazolt és 168 mg nátriumhidrogénkarbonátot, majd a kapott oldatot 60 percen át 55 C°-on tartjuk. A reakcióelegy a folyadék kromatográfiás mérés alapján a kiindulási anyagként használt cefalosporin vegyületre számítva 81%-os kihozatallal tartalmazza a 70-[2-{2-imino-4- -tiazolin-4-il)-acetamido]-3-|l -[2-(N,N-dimetilamino)-et il]-1 H-tetrazol-5-iÿ-tiometil-cef-3-em-4-karbon-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 25
