173018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
43 173018 44-4-karbonsavból indulunk ki és 0,52 g 7|3-[D-5-(p-t-butilbenzamido)-5-karboxivaleramido]-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. A termék IR (KBr) és NMR (d6-DMSO) spektrum eredményei jó egyezést mutatnak a 65. példa termékének megfelelő adataival. 79. példa 6 ml vízben feloldunk 0,70 g 7ß-[D-5-ftálimido-5-karboxivaleramidoj-3-[2-karboxi-6- (vagy 3)-nitrobenzoiloxi]-metil-3-cefem4-karbonsavat, valamint 0,13 g 5-merkapto-3-metil-l ,3,4-tiadiazolt és 0,34 g nátriumhidrogénkarbonátot. Az oldatot 60 C°on 30 percen át keverjük, majd a továbbiakban a 65. példa eljárása szerint dolgozzuk fel. 0,51 g 7ß-(D-5 -ftálamido-5 -karboxivaleramido)-3-(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil-3-cefem4-karbonsavat kapunk. ÍR spektrum (KBr): 1773, 1715, 1648 cm-1. NMR spektrum (Ő,d6—DMSO): 1,53 és 2,15 [6H, -(CH2)3-j, 2,67 (3H, s, -CH3), 3,45 és 3,72 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2-CH2). 4,19 és 4,50 (2H, ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 4,72 (1H, t, J = 7 Hz, -CH-), 5,02 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,61 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H), 7,87 (4H, s, ftálimido-csoport), 8,74 (1H, d, J = 8 Hz,-CONH-). 80. példa A 79. példa szerinti eljárás során 0,73 g 7ß-[D-5-(p-t-butilbenzamido)-5-karboxivaleramido]-3- -[2-karboxi-6- (vagy 3)-nitrobenzoiloxi]-metil-3- -cefem4-karbonsavból indulunk ki, és 0,55 g 7 ß -[ D-5 -(p-t -b ut übe nza mido ) -5 -karbo xivalera mido ]-3 - -( 2 - m et il -1,3,4-tiadiazol-5 -il)-tiomet il-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 1780, 1728, 1644 cm-1. NMR spektrum (S,d6-DMSO): 1,28 (9H, s, C(CH3)3], 1,74 és 2,23 [6H, -(CH2)3-1, 2,66 (3H, s, -CH3), 3,50 és 3,75 (2H, ABq, J= 18 Hz, 2- CHj), 4,20 és 4,50 (2H, ABq, J=13Hz, 3- CH2), 4,39 (1H, -CH-), 5,05 (1H, d, J = 5Hz, 6-H), 5,65 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H), 7,44 és 7,80 (4H, XV. képletű csoport), 8,42 (1H, d, J = 8 Hz, -CH-NH-), 8,80 (1H, d, J = 8Hz, —CONH—). 81. példa 5 ml vízben feloldunk 0,46 g 7ß-(D-mandela mido ) -3 -( 3 -karbo xipropioniloxi)-metil-3-cefem-4- •karbonsavat, valamint 0,12 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt és 0,25 g nátriumhidrogénkarbonátot. Az oldatot 60C°on 1,5 órán át keverjük, majd levegőn lehűtjük és a reakcióelegyet Amberlite XAD-2 oszlopon kromatografáljuk, az eluálást vízzel és ezt követően víz és metanol elegyével végezve. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, koncentráljuk és liofllizáljuk. Az eljárással 0,31 g 7ß-(D-mandelamido)-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem4-karbonsav nátriumsót állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1761, 1675, 1704 cm-1. NMR spektrum (§,D20): 3,25 és 3,68 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 3,95 (3H, s, >N-CH3), 4,02 és 4,29 (2H, ABq, J=13Hz, 3-CH2), 4,97 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,18 (1H, s, -CH-), 5,51 (1H, d, J = 5 Hz, 7-H), 7,37 (5H, s, fenilcsoport). 82. példa 5 ml vízben feloldunk 0,50 g 7ß-(2-tienilacetamido)-3-(2-karboxibenzoiloxi)-metil-3-cefem-4- -karbonsavat, valamint 0,17 g nátriumhidrogénkarbonátot, 0,47 g káliurnjodidot és 0,21 g piridint. Az oldat pH értékét beállítjuk 6,5-re, majd az elegyet 60 C°on 1,5 órán át keverjük. Levegőn lehűtve a reakcióelegyet, felvisszük Amberlite XAD-2 oszlopra, ahol kromatografáljuk, eluálószerként vizet, majd víz és metanol elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, koncentráljuk és liofllizáljuk. Az eljárással 0,23 g 7ß-(2-tienilacetamido)-3-(l -piridil-metil)-3--cefem4-karbonsav betaint állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1763, 1698, 1617 cm-1. NMR spektrum (5,D20): 3,17 és 3,67 (2H, ABq, J = 17 Hz, 2—CH2), 3,38 (2H, s, -CH2CO-), 5,19 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,41 és 5,67 (2H, ABq, J = 14 Hz, 3-CH2), 5,75 (1H, d, J = 5Hz, 7-H), 7,01 és 7,28 (3H, 2-tienilcsoport), 8,15 és 8,62 és 9,04 (5H, XXIV. képletű csoport). 83. példa A következő vegyületeket a 79. példában ismertetett eljárással állítjuk elő: 1. 7/3-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-3-[2- -(2-hidroxietiltio)-l ,3,4-tiadiazol-5-il-]-tiometil-3- -cefem4-karbonsav. IR spektrum (KBr): 3325, 1780, 1715, 1645, 1530 cm-1. NMR spektrum (Ő,d6-DMSO): 1,30-2,40 (6H, m), 3,20-3,80 (6H, m), 4,27 (2H, ABq, J=12Hz), 4,65 (1H, t, J = 9 Hz), 4,96 (1H, d, J = 5 Hz), 5,55 (1H, q, J = 5 és 8 Hz), 7,87 (4H, s), 8,70 (1H, d, J = 8 Hz). 2. 70-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-3-(2- -karbamoilmetiltio-1,3,4-tiadiazol-5 -il)-tiomet il-3 - -cefem-4-karbonsav. IR spektrum (KBr): 3430, 3340, 1776, 1717, 1680, 1535 cm-1. NMR spektrum (6,d6-DMSO): 1,30-2,40 (6H, m), 3,57 (2H, széles), 4,40 (2H, s), 4,32 (2H, ABq, J = 12 Hz), 4,70 (1H, t, J = 8,0 Hz). 5,0 (1H, d, J = 5 Hz), 5,55 (1H, q, J = 5 és 8 Hz), 7,20 (1H, széles), 7,60 (1H, széles), 7,86 (4H, s), 8,74 (1H, d, J = 5 Hz). 84. példa A 81. példában ismertetett eljárás szerint 0,50 g 7ß-(2 -tienilacetamido)-3-(2-karboxibenzoiloxi)-metil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
