173018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
37 173018 38 módon dolgozzuk fel. Az eljárás 0,22 g 70-(D-5- -ftálimido-5-karboxivaleramido)-3-(3-indolil)-metil-3- -cefem-4-karbonsav dinátriumsó keletkezéséhez vezet. Az így kapott termék IR spektruma megegyezik az 59. példa szerint előállított termék IR spektrumával. 61. példa 7 ml vízben feloldunk 0,73 g 7/3-[D-5-(p-t-butilbenzamido)-5-karboxivaleramido]-3-[2-karboxi-6- (vagy 3)-nitrobenzoiloxi]-metil-3-cefem-4-karbonsavat, 0,26 g nátriumazidot és 0,25 g nátriumhidrogénkarbonátot. Az elegyet 60 C°-on 40 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 10 ml 10%-os vizes foszforsavoldat hozzáadása után 30 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget 20 ml telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Ezután éter hozzáadására porszerű anyag válik ki, melyet szuszpendálunk 3 ml vízben és 0,17 g nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával oldatba viszünk. Az így kapott oldatot felvisszük 250 ml Sephadex LH-20 kromatográfiás oszlopra és vízzel eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és liofilizáljuk. Az eljárással 0,36 g 7/3-[D-5 -(p-t-butilb e nza mido )-5-ka r b o x i valeramido]-3-azidometil-3- -cefem4-karbonsav dinátriumsót állítunk elő. IR spektrum (KBr): 2100, 1766, 1606 cm-1. NMR spektrum (Ő,D20): 1,32 [9H, s, -C(CH3)3], 1,92 és 2,48 [6H,—(CH2)3—], 3,05 és 3,53 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 4,03 és 4,20 (2H, ABq, J = 13 Hz, 3—CH2), 4,52 (1H, -CH-), 5,08 (1H, d, J = 5 Hz, 6—H), 5,68 (1H, d, J = 5Hz, 7-H), 7,56 és 7,86 (4H, XV. képletű csoport). 62. példa 40 ml 6,4-es pH értékű foszfátpufferben feloldunk 908 mg 7-[2-(2-imino4-tiazolin4-il)-acetamido]-3-(3-o xobutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat, valamint 2,2 mmól nitrogéntartalmú heterociklusos tiolt és 336 mg nátriumhidrogénkarbonátot. Az oldatot 60 C°-on 1 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson körülbelül 20 ml térfogatra koncentráljuk. A koncentrátumot felvisszük egy Amberlite XAD-2 kromatográfiás oszlopra és az oszlopot vízzel, 5%-os etanollal és 10%-os etanrllal eluáljuk a megadott sorrendben. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és liofilizáljuk, minek következtében a következő vegyületek valamelyikét kapjuk. A reakció kihozatalát folyadékkromatográfiás módszenei közvetlenül a reakció lejátszódása után határozzuk meg. 1 • 7-[2-(2-imino4-tiazolin-4-il)-acetamido]-3-(2- -ka r b oximetil-1,3,4-tiadiazol-5-ü)-tiometil-3-cefem-4- -karbonsav dinátriumsó: kitermelés 85%. IR spektrum (KBr): 1761 cm'1. NMR spektrum (ŐJ)20): 3,56 és 3,92 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2—CH2), 3,76 (2H, s, -CH2CO), 4,16 (2H, s, -CHjCO), 4,20 és 4,62 (2H, ABq, J= 13Hz, 3—CH2), 5,24 (1H, d, J = 5Hz, 6-H), 5,79 (1H, d, J = 5 Hz, 7-H), 6,65 (1H, s, tkzolin-5-H). 2. 7-[2-(2-imino4-tiazolin4-il)-acetamido]-3-(3- -hidroximetil-4-metil-l,2,4-triazol-5-il)-tiometil-3- -cefem4-karbonsav nátriumsó, kitermelés 82%. IR spektrum (KBr): 1760 cm-1. NMR spektrum ő,D20): 3,40 és 3,82 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2—CH2), 3,62 (2H, s, -CH2CO), 3,74 (3H, s, -CH3), 3,72 és 4,34 (2H, ABq, J = 13 Hz, 3—CH2), 4,82 (2H, s, CH2OH), 5,08 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,64 (1H, d,'J = 5Hz, 7-H), 6,52 (1H, s, tiazolin-5-H). 63. példa 50 ml vízben feloldunk 5,61 g 7-[D-5-(benzamido)-adipinamido]-3-(3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4- -karbonsavat, valamint 1,50 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt és 2,20 g nátriumhidrogénkarbonátot. Miután a pH értéket beállítottuk 5,2-re, a reakciót 60C°-on 50 percen keresztül hagyjuk lejátszódni. Hűtés után 100 ml telített vizes nátriumklorid-oldatot adunk az elegyhez és a pH értéket 4 n sósavoldattal 1,5-re állítjuk be. A szilárd csapadékot szűréssel elkülönítjük, 20 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal átöblítjük és feloldjuk 100 ml 2 : 1 arányú etilacetát-tetrahidrofurán elegyben, valamint 20 ml vízben. A szerves réteget szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz éter-etilacetát elegyet adunk és a kapott porszerű anyagot szűréssel elkülönítjük, éterrel öblítjük és szárítjuk. Az eljárás 5,45 g (94,8%) 7-(d-5-benzamido-5-karboxivaleramido)-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem4- -karbonsav előállításához vezet. IR spektrum (KBr): 3340, 1783, 1730, 1645, 1535 cm-1. NMR spektrum (ő,d6-DMSO): 1,50-2,0 (4H, m), 2,05-2,45 (2H, m), 3,70 (2H, széles), 3,93 (3H, s, N-CH3), 4,15-4,55 (3H, m), 5,10 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,66 (1H, dd, J = 5 és 9 Hz, 7-H), 7,32-7,97 (5H, m, fenilcsoport), 8,43 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-), 8,73 (1H, d, J = 9Hz,-CONH-). 64. példa 50 ml vízben feloldunk 6,11 g 7-[D-5-(p-toluolszulfonamido)-adipoilamido]-3-(3-oxíbutiriloxi)-metil-3-cefem4-karbonsavat, valamint 1,50 g 5-merkapto-1-metil-1 H-tetrazolt és 2,20 g nátriumhidrogénkarbonátot. Miután az oldat pH értékét beállítottuk 5,0-ra, a reakciót 60 C°on 50 percen át hagyjuk végbemenni. Ezt követően a reakcióelegyet a 63. példában ismertetett módon kezeljük. Az eljárás eredményeképpen 5,96 g (95,1%) 7 - [ D -5-(p-toluolszulfonamido)-5 -karboxivaleramido]-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 3275, 1780, 1727, 1635, 1535 cm'1. NMR spektrum (ő,d6-DMSO): 1,45-1,78 (4H, m), 2J0-2J (2H, m), 2,41 (3H, s, -CH3), 3,71 (2H, széles,1 2—CH2), 3,95 (3H, s, -NCH3), 4,28 (2H, széles), 5,06 (1H, d, J = 5Hz, 6-H), 5,62 (1H, dd, J = 5,0 és 9,0 Hz, 7—H), 7,47 (4H, m, o-fenilén-csoport), 7,91 (1H, d, J = 9,0Hz), 8,68 (1H, d, J = 9,0 Hz). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 66
