173016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fóliaformájú gyógyszerkészítmények előállítására
3 173016 4 lóz-metil- vagy -hidroxi-alkil-étert — előnyösen hidroxi-propil-cellulózt, hidroxi-etil-cellulózt és/vagy metil-hidroxi-propil-cellulózt - és adott esetben valamely töltőanyagot — előnyösen cellulózt, cukrot, cukorpótló anyagot, keményítőt, többértékű alkoholt, kalciumkarbonátot, kalciumfoszfátot, talkumot, festéket, aromaanyagot - adunk hozzá, adott esetben homogenizáljuk, az oldatot, illetve szuszpenziót fóliahúzógépen — a száraz fólián meghatározva - 0,05-1 mm, előnyösen 0,07-0,3 mm rétegvastagságú kenetté húzzuk és a kenet szárításával kapott fóliát 0,5-50 cm2 méretű felületekre (dózisegységekre) osztjuk. A találmányunk szerinti megoldásnál fóliaképzőként alkalmazható az említetteken kívül például a poli(N-vinil-pirrolidon), vinil-pirrolidon-vinil-acetát, előnyös azonban az etil-cellulóz is. A fóliaképzőkhöz töltőanyagok és hatóanyagok és célszerűen kis mennyiségű tapadásgátló anyagok (leválasztó szerek) adhatók. Az említett poli(oxi-etilén)poli(oxi-propilén)-poümer tapadásgátló például PLURONIC F 68® néven kerül kereskedelmi forgalomba. Az etilén-oxidok alkil- illetve acilcsoporttal szubsztituált poliaddíciós termékei közül például a CREMOPHOR EL® néven forgalmazott termék említhető meg. A töltőanyagok közül a cukor, például a laktóz, dexíróz, nyers cukor és hasonlók említhetők meg. Többértékű alkohol, például a mannit. A festékek oldható formában, vagy mint pigmentek alkalmazhatók. Cukorpótló anyagok - így a szacharin - és aromaanyagok, mint például a tej szín-esszencia és kakaó is számításba jönnek töltőanyagként. Amennyiben oldható töltőanyagokat, illetve hatóanyagokat alkalmazunk, úgy transzparens, egyenletes fóliákat kapunk, és amennyiben oldhatatlan töltőanyagokat, illetve hatóanyagokat alkalmazunk, úgy fehér, vagy színes, papírszerű fóliákat kapunk. A találmány szerinti hordozóanyagba bármely, az ember- és állatgyógyászatban alkalmazott hatóanyag bedolgozható. Belső felhasználásra különösen az orális adagolás jön tekintetbe. Külső alkalmazás alatt különösen a bőrön és a testnyílásokban, mint orrban, fülben, vaginában és hasonlóban, használt helyi adagolást kell érteni. A hatóanyag a hordozóanyagban oldott vagy egyenletesen szuszpendált alakban lehet. A hatóanyag, mint említettük, a fóliában mintegy legfeljebb 60%. Egyes dózisként (egységként), lapokat vágunk, illetve perforálunk, melyek olyan mennyiségű hatóanyagokat tartalmaznak, mint amelyek a tablettákban, drazsékban, kenőcsökben, kúpokban és hasonlókban szokásosan vannak. így az egyes dózisok hatóanyagának mennyisége az alkalmazásnak megfelelően tetszés szerinti nagy lehet, és mintegy 1 /rg és 0,5 g közötti, az alacsonyabb és magasabb dózis könnyen csökkenthető illetve túlléphető. Természetesen hatóanyag nélküli hordozó (placebo) is előállítható. Az oldatban illetve a szuszpenzióban a fóliaképző mennyisége mintegy 6—20%, a töltőanyag súlymennyisége mintegy 0—30%, és a tapadásgátló szer előnyös mennyisége 0,01-2%. Oldószer, illetve szuszpendáló szer mennyisége mintegy 48-84% (súly%) és vízből és/vagy egy vagy több szerves oldószerből áll. Szerves oldószerként tekintetbe jönnek a fiziológiailag elfogadható oldószerek, vagy olyan oldószerek, melyek a szárításnál fiziológiailag közömbös maradékig eltávolíthatók. Ilyen oldószer például az etil-alkohol, izopropanol, metilén-klorid és hasonlók, valamint ezek keverékei. Előnyösen alkalmazhatók a víz és etil-alkohol, illetve ezek keverékei. A nedves kenet vastagsága mintegy' 0,1-2 mm, és a szárított fólia mintegy 0,05-1 mm, előnyösen 0. 07-0,3 mm vastag. Az inkorporált hatóanyagot tartalmazó gyógyszer hordozóanyag egy munkafolyamatban (folyamatos eljárással) való előállítása azzal az előnnyel jár, hogy a hordozóanyagban a hatóanyag homogénen és egyenletesen van eloszlatva. A hatóanyag koncentrációjának a hordozóanyagban való változtatásával, továbbá a fólia vastagságának és felületének változtatásával az egyes dózisok igen egyszerűen variálhatók. A fóliák egy olyan kenettel is előállíthatok, ahol a fóliaszalag szélessége mentén egymás mellett különböző hatóanyagok, és/vagy különböző hatóanyagkoncentrációk vannak inkorporálva. Egy speciális símítókés segítségével, mely két vagy több rekeszből áll, különböző oldatok, illetve szuszpenziók összekeverés nélkül, összefüggő kenetté húzhatók. A kenet szélessége és vastagsága mindegyik rekesszel külön állítható be. Kívánt esetben a különböző hatóanyagokat, illetve koncentrációkat tartalmazó zónák (sávok) különféle színezékekkel láthatóvá tehetők. A nedves kenet szárításával egy olyan fóliát kapunk, mely megfelelő osztással, például perforációval, különböző hatóanyag-tartalmú és/vagy hatóanyagkoncentrációjú egységeket, illetőleg hatóanyag nélküli egységeket szolgáltat. Különböző hatóanyag-tartalmú és/vagy különböző hatóanyagkoncentrációjú fóliák többfázisú készítmények előállításához, például fogamzásgátló készítmények előállításához szükségesek. Az egymással inkompatibilis hatóanyagoknak egy fólián belüli térbeli elválasztási lehetősége javítja az egyes hatóanyagok stabilitását. Az intravaginális felhasználásra szolgáló fóliák például szokványos tamponná is összecsavarhatók. Az 5. és 16. példák kivételével, a példaszerűen leírt készítmények főleg orális felhasználására alkalmasak. 1. példa 1000 egység előállítása 0,25 g D-norgestrelt, 0,05 g etinil-ösztradiolt és 0,84 g poli(oxi-etilén)-poli(oxi-propilén)-polimert keverés közben 95,00 g etil-alkoholban oldunk, és az oldatba 16,93 g hidroxi-propil-cellulózból és 16,93 g cellulózból álló porkeveréket adunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
