173012. lajstromszámú szabadalom • Eljárás l-szubsztituált-4-fenil-piperid-4-il-metanol-származékok előállítására
5 173012 6 1. példa 2 rész trifenil-metanol és 8 rész malonsav keverékét 31 órán át 170C°-on melegítjük. Az elegyet lehűtjük, és utána feloldjuk forró etanolban. Az etanolból hűtésre 182 C°-on olvadó 3,3,3-trifenil-propionsav kristályosodik ki. Ezután 1 rész 3,3,3-trifenil-propionsavat 5 rész tionil-kloriddal 4 órán át visszafolyatás közben forralunk, és a fölöslegben levő tionil-kloridot vákuumban ledesztilláljuk, így kapjuk a nyers 3,3,3-trifenil-propionil-kloridot. Az így nyert 3,3,3-trifenil-propionil-kloridból 9 részt utána 27 rész 4-fenil-piperidin-4-karbonsav-etilészterrel reagáltatunk 4 rész trietil-amin jelenlétében benzolban. A keletkezett amidot 5 rész lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk éterben a visszafolyatás hőmérsékletén 2,5 órán át. A reakcióelegyet lehűtjük, és 15%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal elegyítjük az elreagálatlan lítium-alumínium-hidrid elbontása céljából. A reakcióelegyet megszűrjük, és éterrel mossuk. Az éteres oldatot bepárolva olajat kapunk. Az olajat 10%-os sósavban szuszpendáljuk, és éterrel összerázzuk a szuszpenziót. A vizes fázist, amely oldatlan olajat tartalmaz, metilén-kloriddal extraháljuk, és az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. A metilén-kloridos oldat bepárlásával szilárd anyaghoz jutunk, amelyet acetonban feloldunk, és éterrel kicsapjuk, így l-(3,3,3-trifenil-propil)-4-fenil-piperid-4-il-metanol-hidrokloridot kapunk, amely körülbelül 256—259 C°-on olvad. Kitermelés 5%. 2. példa 18,9 rész 4-fenil-piperidin-4-karbonsav-etiiészíer, 81,1 rész 4-metil-2-pentánon, 7,2 rész etilén-oxid és 40 rész metanol elegyét egy körtelombikban 3 napig melegítjük körülbelül 65 C°-on. A kapott oldatot lehűtjük, az oldószert csökkentett nyomáson elpároljuk, és a visszamaradó anyagot víz és metilén-klorid elegyével összerázzuk. A metilén-kloridos réteget elválasztjuk, és megszárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot híg sósav és éter elegyével összerázzuk. A vizes fázist utána vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és a kapott elegyet éterrel extraháljuk. Az étert vízmentes nátrium-szulfáton és kálium-karbonáton szárítjuk, és bepároljuk, teljes bepárlódás előtt pentánnal hígítjuk. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, mossuk, és szárítjuk, és végül hexánból átkristályosítjuk. Körülbelül 82—85 C°-on olvadó 1 -(2-hidroxi-etil)-4-fenil-piperidin-4-karbonsav-etilésztert kapunk. Az előbb kapott észterből 9,1 részt feloldunk 330 rész metilén-kloridban. Az oldatot telítjük sósavgázzal jeges fürdőben, és 8 rész tionil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 75 percen át visszafolyatás közben forraljuk és utána lehűtjük, és az illékony anyagokat csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó szilárd anyagot benzollal mossuk, levegőn szárítjuk, és utána etanol és éter kev«ékéből átkristályosítjuk, %y 1 -(2-klór-etil)-4- -fenil-piperidin-4-karbonsav-etilészter-hidrokloridot kapunk, amely 208-213 C° körül olvad. 3,4 rész difenil-2-piridil-metán 100 rész ciklohexánnal készült oldatához 10-15 C°-on, nitrogénatmoszférában 8 térfogatrész hexánnal készült 2 mólos lítium-butil oldatot adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd l-(2-klór-etil)-4- -fenil-piperidin-4-karbonsav-etilészter oldatot adunk hozzá, amelyet 4,7 rész megfelelő hidroklorid-sóból készítettünk 24 rész ciklohexánnal, és az elegyet keverés közben 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A keletkezett oldatot lehűtjük, 105 rész éterrel hígitjuk, és utána vizes nátrium-hidroxid oldattal mossuk. A szerves fázist megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így egy vörösesbarna gumi marad vissza, amely megszilárdul. Ezt pentánnal mossuk, és utána levegőn szárítjuk, így nyers l-[3.3-difenil-3-(2-piridil)-pro pil] -4 -fenil-piperidin-4-karbonsa v-et ilészt ért kapunk. A nyers észterből 3,4 részt és 0,88 rész lítium-alumínium-hidridet 87 rész éterben nitrogénatmoszférában keverés közben 1,3 órán át melegítünk. Az elegyet utána 0,9 rész víz, 0,7 rész vizes nátriumhidroxid oldat és 3,2 rész víz óvatos hozzáadásával megbontjuk. Az elegyet megszűrjük, és az oldószert a szürletből csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot pentánnal mossuk, és utána 250 rész forró éterben okijuk. Ezt kis térfogatra bepároljuk, és lehűtjük, és a keletkezett szilárd anyagot kiszűrjük, és éterből kétszer átkristályosítjuk, így l-[3,3-difenil-3-(2-piridil)-propil]-4-fenil-piperid-4-il-metanolt kapunk, amely körülbelül 148-150 C°-on olvad. Kitermelés 27%. 3. példa 1 rész 1 -(3,3,3-trifenil-pro pil)-4-fenil-piperid-4-il-metanol-hidroklorid, 10 rész piridin és 3,2 rész ecetsav-anhidrid elegyét 24 órán át állni hagyjuk. Az illékony anyagokat csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot híg nátrium-hidroxid oldattal és éterrel összerázzuk. Az éteres réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és utána fölös mennyiségű 2-propanolban oldott sósavval reagáltatjuk. A keletkező szilárd anyagot kiszűrjük, és alaposan kimossuk éterrel, vízzel és éterrel, és utána levegőn szárítjuk, így 1 -( 3,3,3 -t r if enil-propil)-4-fenil-4-acetoxi-metil-piperidin-hidrokloridot kapunk, amely 210—213 C° körül olvad. Kitermelés 36%. 4. példa 3 rész l-(3,3,3-trifenil-propil)-4-fenil-piperid-4-il-metanol (melyet a megfelelő sósavas sóból nyerünk) és 0,35 rész 50%-os olajos nátrium-hidrid szuszpenzió 70 térfogatrész 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatát 37—39 C°-on melegítjük 1,5 órán át keverés közben nitrogénatmoszférában. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, és 0,9 rész metil-jodidot adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 20 órát keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot utána ki-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
