173005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált-7-amino-cef-3-ém-4-karbonsavak alkiloxim származékok előállítására
Il 173005 12 3-acetiltiometil-7-/[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetil]amino/-cef-3-em-4- -karbonsav-nátriurnsó, szin-izomer, 3-acetiltiometil-7-/[2-(2-amino 4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetil]amino/-cef-3-em-4- -karbonsav-kristályos nátriumsó, szin-izomer. Ezeket a készítményeket szájon át, rektálisan, parenterálisan vagy intramuszkulárisan, lokálisan vagy topikálisan alkalmazhatjuk a bőrön vagy a nyálkahártyán. Ezek a készítmények szilárdak vagy folyékonyak lehetnek és az embergyógyászatban szokásosan használt formában, például egyszerű vagy cukorral bevont tabletták, zselatinkapszulák, kúpok, granulátumok, befecskendezhető készítmények, kenőcsök, krémek és gélek alakjában létezhetnek. Ezeket a formákat szokásos módon állíthatjuk elő. A hatóanyag vagy a hatóanyagok a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott vivőanyagokkal együtt készíthetők el. Ilyen vivőanyagok a talkum, aragbumi, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, kakaóvaj, vizes vagy nem-vizes vivőanyagok, állati vagy növényi eredetű zsírok, parafin-származékok, glikolok, különböző nedvesítő, diszpergáló vagy emulgeáló szerek és/vagy tartósító anyagok. A beadásra kerülő adag a kezelt betegség, a beteg személye, a beadás módja és a beadásra kerülő termékek szerint változtatható. így például az embergyógyászatban a napi adag 0,250 g és 4 g között változhat orális beadás esetén a 4., 6. vagy a 10. példában leírt vegyületeknél, vagy intramuszkuláris vagy intravénás befecskendezéssel 0,500 g és 1 g közötti mennyiség adható be naponta háromszor. A találmány szerinti eljárás alkalmas arra is, hogy segítségével a (VII) általános képletű új termékeket állítsuk elő, ahol R jelentése az előzőekben megadott, amelyeket az (I”) általános képletű vegyületek előállításánál használhatunk fel. A (II) általános képletű termékek, ahol R egy-CH2-S-R’ általános képletű csoport, nem ismertek és kicserélési reakció útján 7-amino-cefalosporánsavból kiindulva állíthatók elő. Egy ilyen előállítást közelebbről a kiviteli példák kapcsán mutatunk be. A (III) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (B) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése az előzőekben megadott és alk valamely 1—4 szénatomos alkil-csoportot jelent, tiokarbamiddal reagáltatunk, majd a terméket bázissal kezeljük, a kapott (C) általános képletű vegyületet olyan csoportot szolgáltató vegyülettel kezeljük, amely savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel könnyen eltávolítható, és a keletkező (D) általános képletű vegyületet, ahol Rj R2 és alk jelentése a fenti, előbb valamely bázissal és utána savval kezeljük és így a keresett (II) általános képletű vegyületet kapjuk. Egy ilyen előállítást a példákkal kapcsolatban ismertetünk. A szin-konfigurációjú (III) általános képletű vegyületeket úgy kapjuk, hogy a tiokarbamid és a (B) általános képletű vegyület reakcióját valamely vizes oldószerben, így vizes acetonban vagy vizes etanolban, vagy környezeti hőmérsékleten úgy vitelezzük ki, hogy lényegében sztöchiometrikus mennyiségű tiokarbamidot elég rövid ideig, így 1-3 óra hosszat reagáltatunk, vagy ha a fenti körülményeket kombináliuk. A kapott szin-konfigurációjú (C) termékeket ezután (D) és (III) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. A (B) általános képletű termékeket úgy állítjuk elő, hogy diazometánt vagy a megfelelő alkilhalogenidet vagy -szulfátot etil-7-klór-a-oxiimino-acetilacetáttal reagáltatunk a J. of Medicinal Chemistry 1973, 16 (9), 978 irodalmi helyen leírt módon. A (IV) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű savat, ahol R! ’ és R2 jelentése a megadottakkal egyezik, 7-amino-cefalosporánsavval reagáltatunk és a terméket szükség esetén savasan hidrolizáljuk vagy hidrogenizáljuk. Egy ilyen eljárást a kiviteli példákkal kapcsolatban ismertetünk. Ugyanilyen módon állítunk elő szin-konfigurációjú (IV) általános képletű vegyületeket is úgy, hogy 7-amino-cefalosporánsavat szin-konfigurációjú (III) általános képletű vegyületekkel reagáltatunk. A (IIIa) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a klóracetil-csoport valamely funkciós származékát, előnyösen a klórecetsavanhidridet vagy egy halogenidet a (C) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd a terméket előbb bázissal, majd savval kezeljük. A következő példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak. 1. példa 7-/[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetil]amino/-3-[(2-metil-1,3,4- -tiadiazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4- -karbonsav 2,5 g 2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-ecetsav-nátriumsót 40 ml metilénkloriddal és 5 ml 2 n hidrogénklorid-oldattal összekeverünk. A felül levő folyadékot leöntjük, vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A nyers savat 30 ml száraz tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldathoz 0,7 g diciklohexilkarbodiimidet adunk, az elegyet 45 percig környezeti hőmérsékleten keveijük, a képződött diciklohexilkarbamidot vákuumban szűrjük, -5 C°-ra hütjük, majd 0,895 g 10 ml vízben oldott 7-amino-3-[(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsavat és 0,9 ml (előzőleg 0C°-ra hűtött) trietilamint adunk hozzá. A reakcióelegyet másfél óra alatt környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, a tetrahidrofuránt lehajtjuk, a maradékhoz 40 ml metilénkloridot adunk, az oldatot híg hidrogénklorid-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 8 ml dioxánban oldjuk, az oldathoz cseppenként hozzáadunk 3 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatot, az elegyet 30 percig keverjük, szűrjük, éterrel mossuk, 0,554 g kiindulási 5 10 IS 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
