173005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált-7-amino-cef-3-ém-4-karbonsavak alkiloxim származékok előállítására
lViUUt) 6 3-acetütiometil-7-/[2-(2-amino4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetil]amino/-cef-3-em-4-karbonsav, amelyet a 6. példában leírt módon állítunk elő, 7-/[2-(2-amino-4-tiazohl)-2-metoxiiminoacetü]amino/-3-[(2-metil-l ,3,4- -tiadiazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em4- -karbonsav-nátriumsó, szín-izomer, 7-/[2-(2-amino-4-tiazolü)-2-metoxiiminoacetü]amino/-3-[(l -metiltetrazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em4-karbonsavnátriumsó, szín-izomer, 3-acetiltiometil-7-/[2-(2-amino4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetil]amino/-cef-3-em4- -karbonsav-nátriumsó, szín-izomer, 3-acetiltiometil-7-/[2-(2-amino4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetil]amino/-cef-3-em4- -karbonsav-kristályos nátriumsó, szín-izomer. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletnek megfelelő termékek az (I) képletnél említett alakban vagy az (Iz) általános képletnek megfelelő formában létezhetnek, ahol R, Rí, R2 és A jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fenti és A’ hidrogénatomot vagy savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel könnyen eltávolítható csoportot képvisel, egy (III) általános képletű savval vagy e sav valamely reakcióképes származékával, kezelünk, ahol Rj ’ savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel könnyen eltávolítható csoportot képvisel és R2 jelentése a fentiekkel egyezik, a kapott (I’) általános képletű terméket, amely olyan (I) általános képletű vegyületnek felel meg, amelyben Rj savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel könnyen eltávolítható csoportot jelent és A hidrogénatomot vagy savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel könnyen eltávolítható csoportot képvisel, adott esetben valamely savas hidrolizáló szerrel és/vagy egy hidrogenolizáló szerrel reagáltatjuk aszerint, hogy R, ’ és A’ milyen szubsztituenst jelent, a kapott (I”) általános képletű terméket, amely olyan (I) általános képletű vegyületnek felel meg, amelyben Rí hidrogénatomot és A ugyancsak hidrogénatomot képvisel, míg R és R2 jelentése a fenti, valamint az (I”) termék mellett az olyan (I’) általános képletű terméket, amelyben A hidrogénatomot jelent, adott esetben ismert módon sóvá alakítjuk. Ily módon olyan (I) általános képletű termékeket állítunk elő, ahol A egy egyenértéknyi alkálifémet, alkáliföldfémet, magnéziumot vagy valamely szerves amino-bázist képvisel. Az eljárás egy előnyös megvalósítási módja szerint a (II) általános képletű terméket a (ül) általános képletű sav valamely funkciós származékával, így a savanhidriddel vagy a savkloriddal kezeljük, mimellett a savanhidridet in situ képezhetjük klórhangyasav-izobutilésztemek vagy dicildohexilkarbodiimidnek a savval történő reakciója útján. Más halogenideket vagy más anhidri-5 deket is használhatunk, az anhidrideket klórhangyasav-alkilésztemek, dialkilkarbodiimidnek vagy dícikloalkilkarbodiimidnek a savval való reakciójával in situ állítjuk elő. Más savszármazékokat, így savazidot, savamidot vagy aktivált savésztert is alkalmazhatunk, ahol ez utóbbit hidroxiszukcinimiddel, paranitrofenollal vagy 2,4-dinitrofenollal aktiválhatjuk. Abban az esetben, ha a (II) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű sav valamely halogenidjével vagy klórhangyasav-izobutilészterrel képezett savanhidriddel reagáltatjuk, a reakciót előnyösen valamely bázisos szer jelenlétében hajtjuk végre. Bázisos szerként például valamely alkálifémkarbonátot vagy tercier szerves bázist, így N-metilmorfolint, piridint vagy trialkilamint, előnyösen trietilamint, használunk. Az (I’) általános képletű termékek (I’) általános képletű termékekké történő átalakításának az a célja, hogy az R! ’ szubsztituenst hidrogénatomra, és az A’-t, ha az különbözik hidrogénatomtól, szintén hidrogénatomra cseréljük ki. Ennek érdekében az (T) általános képletű terméket valamely savas hidrolizáló szerrel kezeljük, ha Rí ’ savas hidrolízissel könnyen eltávolítható csoportot jelent és ha A’ hidrogénatomot vagy savas hidrolízissel könnyen eltávolítható csoportot képvisel. Az (I’) általános képletű terméket valamely hidrogenolizáló szenei kezeljük, ha Rí ’ hidrogenolízissel könnyen eltávolítható csoportot jelent és ha A’ hidrogénatomot vagy hidrogenolízissel könnyen eltávolítható csoportot képvisel. Az (I’) általános képletű terméket valamely savas hidrolizáló szerrel és egy hidrogenolizáló szerrel kezeljük, ha az Rx ’ vagy A’ szubsztituensek egyike savas hidrolízissel, míg a másika hidrogenolízissel könnyen eltávolítható csoportot jelent. Az (I’) általános képletű termékek savas hidrolizálására alkalmas szerek közül a hangyasavat, trifluorecetsavat vagy az ecetsavat említhetjük meg. Ezeket a savakat vízmentes formában vagy vizes oldat alakjában használhatjuk. Ugyancsak használható a cink-ecetsav-rendszer is. Előnyösen savas hidrolizáló szert, így vízmentes trifluorecetsavat, vizes hangyasavat vagy ecetsavat, használunk a terc-butoxikarbonil- vagy a tritil-csoport eltávolítására, amelyeket az Rí ’ szubsztituens képviselhet, vagy a benzhidril-, terc-butilvagy a parametoxibenzil-csoport eltávolítására, amelyeket az A’ képviselhet. Előnyösen cink-ecetsav-rendszert alkalmazunk a triklóretil-csoport eltávolítására, amelyet Rt ’ és A’ képviselhet. Előnyösen valamely hidrogenolizáló szert, így katalizátor jelenlétében hidrogént, használunk a dibenzil- és a karbobenziloxi-csoport eltávolítására, amelyeket R/ képviselhet és a benzil-csoport eltávolítására, amelyet Rt’ és A’ egyaránt képviselhet. Az O’) vagy (I”) általános képletű termékeket ismert módszerek szerint sókká alakíthatjuk. A sóképzést például úgy végezhetjük, hogy e savakat valamely ásványi bázissal, így például nátrium- vagy káliumhidroxiddal vagy nátriumhidrogénkarbonáttal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
