173005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált-7-amino-cef-3-ém-4-karbonsavak alkiloxim származékok előállítására
27 173005 28 mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon 1,8 g kívánt terméket kapunk. Md* = -31* ± 2 (0,6%-nál vízben). Analízis Na: számított = 4,65%, talált = 4,9%. UV e tanúiban Max. 235 nm Ej = 419 Inflexió: 260 nm Ej = 343 Inflexió: 300 nm E} = 122 etanol- 0,1 n hidrogénklorid-oldat elegyében. Inflexió: 230 nm E} = 280 Max. 263 nm Ej = 391 e = 19700 22. példa 3-acetiltiometil-7-/[2-(2-arnino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetil]amino/-ceí-3-ern-4- -karbonsav-mikrokristályos nátriumsó, szín-izomer 471,5 mg 6. példa szerint előállított 3-acetiltiometil-7-/[2-(2-amino-4-tiazolil)-2- metoxüminoacetil]amino/-cef-3-em-4-karbonsav-szin-izomert 1,5 ml vízmentes molárisnátriumacetát-oldattal, amelyet vízmentes metanollal készítettünk, együtt keverünk. Ezután 0,5 ml etanolt adunk az oldathoz, az oldhatatlan anyagot vákuumszűréssel eltávolítjuk, a szűrlethez 2 ml etanolt adunk, amikor is a nátriumsó kikristályosodik. Ezt a kristályos anyagot vákuumszűréssel elkülönítjük, etanollal mossuk és utána 45 C°-on vákuumban szárítjuk. Ily módon 0,25 g nem higroszkópikus sót kapunk. Analízis: Na: számított = 4,66%, talált = 4,6%. 23. példa 3-acetiltiometil-7-/[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetil]amino/-cef-3-em-4-karbonsav-szin-izomer A) lépés 3-acetiltiometil-7-/[2-(2-klóracetamido-4--tiazolil)-2-metoxiiminoacetil]amino/--cef-3-em-4-karbonsav-szin-izomer 15,3 g 2-(2-klóracetamido-4-tiazolil)-2-metoxiiminoecetsav-szin-izomert 80 ml metilénkloridba viszünk, majd 5 C°-on hozzáadunk 8 ml trietilamint. Az elegybe 0 C°-on nitrogéngáz légkörben beviszünk 3,8 ml tionilkloridot és 26 ml metilénklorídot. Az elegyet 15 percig állni hagyjuk 0C°-on és utána hozzáadunk 7 ml trietilamint. Ezután 0C°-on, nitrogéngáz légkörben 14,4 g 7-amino-3- -acetiltiometil-cef-3-em-4-karbonsavat adunk az elegyhez 100 ml metilénkloridban és 14 ml trietilaminban oldva, majd az egészet 20C°-ra hagyjuk felmelegedni és utána 1 óra hosszat keverjük. A kapott oldatot vákuumban szárazra pároljuk körülbelül 30—35C°-on. A maradékot 250 ml vízben oldjuk, az oldatot aktívszénen átengedjük és hozzáadunk 50 ml 2 n hidrogénklorid-oldatot. A kivált csapadékot vákuumszűréssel elkülönítjük és vízzel mossuk. Az így kapott nyersterméket 80 ml etanollal szuszpendáljuk és +5 C°-on 7 ml trietilamint adunk a szuszpenzióhoz. Ezután ugyancsak +5 C°-on keverés közben 15 ml 4n kénsavat adunk az elegyhez, amelyből 15 perc elteltével a termék kikristáyosodik. Ezeket a kristályokat vákuumszűréssel elkülönítjük, etanollal pasztává alakítjuk, utána éterrel kezeljük, szárítjuk csökkentett nyomáson és így a kívánt termékhez jutunk. B) lépés 3-acetiltiometil-7-/[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetil]amino/-cef-3-em-4-karbonsav-szin-izomer 5,48 g A) lépésben kapott savat 10,6 ml vízbe viszünk és hozzáadunk 912 mg tiokarbamidot, majd 20 C°-on 1 g káliumhidrogénkarbonátot viszünk az elegybe, amelynek feloldódása után a reakcióelegyet nitrogéngáz légkörben körülbelül 20 C°-on keverjük. Körülbelül másfél óra elteltével gumiszerű csapadék kezd kiválni. Ekkor az elegyhez hozzáadunk 30 ml vizet és 3 ml hangyasavat. Az elegyet 5 C°-ra hűtjük, a kivált anyagot vákuumszűréssel elkülönítjük és 10% hangyasavat tartalmazó vízzel mossuk. A maradékot körülbelül 5 C°-on trietilamint tartalmazó 30 ml-nyi vízben oldjuk és ugyancsak 5 C°-on hozzáadunk 3 ml hangyasavat. A kivált csapadékot vákuumszűréssel elkülönítjük és hangyasavat tartalmazó vízzel pasztává alakítjuk. A jelentkező sötétbarna gumiszerű anyagot eltávolítjuk és a vizes fázist aktívszéqpel kezeljük. Ily módon halványsárga oldatot kapunk, amelyet ammóniumszulfáttal telítünk. A csapadékot vákuumszűréssel elkülönítjük, vízzel pasztává alakítjuk, vákuumban szűrjük, a szűrőn maradt csapadékot vízzel mossuk és így egy A csapadékot kapunk. Az anyalúgot ammóniumszulfáttal telítjük, ekkor csapadék válik ki, amelyet vákuumszűréssel elkülönítünk és vízzel háromszor mossuk. Ily módon B csapadékot kapunk. Az A és a B csapadékot egyesítjük, etanolban felvesszük, az elegyet 1 óra hosszat 20 C°-on keverjük, majd 16 óra hosszat 0C°-on állni hagyjuk. A kivált csapadékot vákuumszűréssel elkülönítjük, etanollal és éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk és így a kívánt szin-izomer terméket kapjuk. A termék azonos a 6. és a 18. példák szerint előállított vegyülettel. A 23. példánál kiindulási anyagként alkalmazott 2 -( 2 -klóracetamido-4-tiazolil)-2-metoxiiminoecetsav-szin-izomert a következő módon állítjuk elő: a) Etil-2-(2-klóracetamido-4-tiazolil)-2- -metoxüminoacetát-szin-izomer 45,8 g etil-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetát-szm-izomert beviszünk 200 ml metilénkloridba. Az oldatból 20 ml mennyiséget szárítás céljából ledesztillálunk, a maradékot 10C°-ra hűljük és hozzáadunk 50 ml piridint. Ezután 41 g monoklór-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
