173005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált-7-amino-cef-3-ém-4-karbonsavak alkiloxim származékok előállítására
21 173005 22 13. példa 7-/[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetil]amino/-3-metil-cef-3-em-4- -karbonsav, anti-izomer 5 2,44 g 2-(2-tritilanúno-4-tiazolil)-2-metoxiimino-ecetsav-anti-izomert argongáz légkörben beviszünk 25 ml ugyancsak argongáz alatt tartott tetrahidrofuránba, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 10 0,56 ml n-metilmorfolint. Az elegyet —15C°-ra hú'tjük és egy adagban hozzáadunk 0,71 ml klórhangyasav-izobutilésztert, majd az egészet 5 percig 15 C°-on keverjük. A fenti oldatot -30 C°-ra hűtjük és egyetlen 15 adagban hozzáadjuk 1,07 g 7-amino-dezacetoxicefalosporánsav 8 ml telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal készített és 0C°-ra hűtött oldatát. A reakcióelegyet másfél óra hosszat argongáz 20 légkörben keverjük, majd az elegyet környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az elegyet ezután csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékot metilénkloridban felvesszük, előbb 1 n hidrogénklorid-oldattal, utána pedig vízzel mossuk 25 és a mosóvizet metilénkloridal újra extraháljuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson betöményítjük és így 3,45 g nyersterméket kapunk. A 13. példánál kiindulási anyagként alkalmazott 2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoecetsav- 30 anti-izomert a következő módon állítjuk elő: a) etil-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxiimino)acetát-anti-izomer 35 116 g etil-4-klór-2-oxiimino-acetoacetátot, 360 ml vízmentes acetont és 66 ml metilszulfátot együtt keverünk. Ezután az elegyet lehűtjük és 1 óra leforgása alatt hozzáadunk 330 ml 2 n nátriumkarbonát-olda- 40 tot és az egészet 1 óra 45 percig keverjük, majd hozzáadunk 45,6 g tiokarbamidot. Ezután az elegyet 25 percig 53 C°-on tartjuk, ezt követően az acetont ledesztilláljuk, a maradékhoz 180 ml izopropilétert adunk, majd keverés közben 41,3 g 45 káliumkarbonáttal elegyítjük. Ekkor a szin-termék kikristályosodik és így 21,1 g szín-terméket kapunk. A szűrletet dekantáljuk, 100 ml izopropiléterrel újra extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, vákuum- 50 ban szűrjük, a szűrlethez 13 ml 10 n sósavas etanolt adunk, amikor a hidroklorid kikristályosodik. A terméket vákuumszűréssel elkülönítjük, izopropiléterrel öblítjük, szárítjuk és így 32 g mennyiségben az anti-termék hidrokloridját kapjuk. 55 Az anti-termék hidrokloridjának 55,85 g mennyiségét 275 ml, 20% vizet tartalmazó, metanolban oldjuk, az oldatot visszafolyatás közben forraljuk, utána lehűtjük és kristályosodni hagyjuk, ezután 550 ml éterrel hígítjuk, fél óra hosszat keverjük, 60 2/3 :1/3 arányú metanol-éter-eleggyel öblítjük, szárítjuk és így 34,85 g mennyiségben az anti-termék tiszta hidrokloridját különítjük el. 29,3 g ily módon előállított hidrokloridot, 110 ml metilénkloridot, 110 ml vizet és 110 ml 65 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot összekeverünk, dekantálunk, reextrahálunk metilénkloriddal, a kivonatot szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot éterrel felvesszük, keverjük, a kivált anyagot vákuumszűréssel elkülönítjük, éterrel öblítjük, szárítjuk és végül 20,4 g kívánt terméket kapunk. Op.: 115 C°. NMR (CDCI3, 60 MHz) 4,08 ppm, (N-O-CH3, 7,5 (a tiazol-gyűrű protonja). b) etil-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2- -(metoxiimino)acetát, anti-izomer 11,45 g a) pont szerint előállított terméket, 23 ml száraz dimetilformamidot, 45 ml száraz metilénkloridot és 7 ml trietilamint összekeverünk. Az elegyet lehűtjük és 20 perc leforgása alatt hozzáadunk 15,1 g tritilkloridot. A keverést folytatjuk, az elegyhez hozzáadunk 50 ml hidrogénklorid-oldatot, a reakcióelegyet keverjük, dekantáljuk, metilénkloriddal reextraháljuk, vízzel mossuk, reextraháljuk, szárítjuk, vákuumban szűrjük, szárazra pároljuk és így 30,1 g nyers maradékot kapunk. c) 2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(metoxiimino)ecetsav-anti-izomer 30,1 g fenti terméket, 150 ml dioxánt és 5 ml 2 n nátriumhidroxidot vízfürdőn együtt keverünk és hozzáadunk 25 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, a képződött nátriumsót 15 percig kristályosodni hagyjuk, a kristályos anyagot vákuumszűréssel elkülönítjük, előbb 1 :1 arányú dioxán-éter-eleggyel, majd éterrel öblítjük és szárítjuk. Ily módon 18,4 g nátriumsót különítünk el. Ezt a 18,4 g terméket 250 ml metilénklorid, 100 ml víz és 50 ml normál hidrogénklorid elegyébe visszük. Az elegyet 10 percig keverjük, dekantáljuk, metilénkloriddal újraextraháljuk, vízzel kétszer mossuk, visszaextraháljuk, szárítjuk, vákuumban szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot éterrel felvesszük, elbontjuk, a terméket vákuumszűréssel elkülönítjük, éterrel öblítjük és szárítjuk. Végtermékként 13,85 g kívánt terméket kapunk. Op.: 220 C°. NMR (CDCI3, 60 MHz): 4,2 (O-CH3), 7,32 (a tiazol-gyűrű protonja). 14. példa 7-/[2-( 2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetil]amino/-3-metil-cef-3-em-4- -karbonsav-anti-izomer-dietilaminsó A 13. példa szerint előállított savat feloldjuk 7 ml dioxánban argongáz légkörben keverés közben. Az oldathoz környezeti hőmérsékleten hozzáadunk 0,65 ml dietilamint. Ezután lassan megindul a kristályosodás, az elegyet ekkor 20 percig környezeti hőmérsékleten keverjük és a kristályos dietilaminsót vákuumszűréssel elkülönítjük, majd 2-2 ml dioxánnal kétszer mossuk. A só oldatát, amelyet dioxánnal készítünk, hígítjuk és 110 ml izopropiléter hozzáadásával a sót újból kicsapjuk. 11
