173004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolo(3,4-b) izokinolinok előállítására
1 173004 8 Az (S>3-hidroximetil-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolint S. Jamada és T. Kunieda módszere [Chem. Pharm. Bull., 15, 490 (1967)] szerint állíthatjuk elő. A dimer alakjában létező 2-piridil-izotiocianátot A. Fairfull és D. Peak módszere [J. Chem. Soc. 798 (1955)] szerint állítjuk elő. 2. példa 2,6 g (S)-3-klór-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4- -bjizokinolinium-klorid 25 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához keverés közben lassan hozzáadjuk 1,0 g 2-amino-piridin 15 ml acetonitrillel készült oldatát, majd hozzácsepegtetünk 2,9 g trietilamint 5 ml acetonitrilben. Megfigyelhetjük, hogy a reakciókeverék kissé felmelegszik, a szuszpenzió részlegesen oldódik, majd csapadék keletkezik. A reakciókeveréket 20° körüli hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd 25 torr nyomáson bepároljuk. A kapott száraz maradékot 50 ml vízből és 100 ml metilénkloridból álló keverékben oldjuk, a szerves fázist dekantáljuk, és 50 ml n sósavval kétszer extraháljuk. A vizes kivonatokat egyesítjük, 10 n,-■.nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és kétszer 50 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mosva, magnéziumszulfáton szárítva, szűréssel elválasztva és 25 torr nyomáson szárazra párolva, 1,0 g (S)-3-(2-piridil-imino)-1,5,10, 10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 120°. A terméket 1 :3 térfogatarányú toluol-izopropiléter-elegyből átkristályosítva, a kapott vegyület jellemző adatai azonosak az 1. példa szerint előállított termék adataival. Az (S)-3-klór-l ,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]-izokinolinium-klorido* a következő módon állíthatjuk elő: 2,2 g (S)-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolin-3-tion 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben, nedvesség kizárásával, 20°-on hozzácsepegtetünk literenként 2 mól foszgént tartalmazó, 20 ml toluolos oldatot. A reakciókeverék 15 perc múlva zavarossá válik, 5 óra hosszat keveijük, majd 1 óra hosszat 509-on melegítjük. Az oldószereket 25 torr nyomáson ledesztillálva, nagyon higroszkópos, fehér, kristályos por alakjában 2,6g (S>3-klór-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b ]izokinolinium-kloridot kapunk. Az (S)-l ,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolin-3-tiont a következő módon állíthatjuk elő: 100 g (S)-3-hidroxiszulfoniloximetil-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 4000 ml, 0,25 n nátriumhidroxid-oldattal készült oldatához erős keverés közben hozzácsepegtetünk 40 g széndiszulfidot. A bekövetkező exoterm reakció folyamán csapadék válik ki. A keverést további 3 óra hosszat folytatjuk, majd a reakciókeveréket 4 n sósavval közömbösítjük. A keletkezett kristályokat szűréssel elválasztva, vízzel bőségesen mosva és 3000 ml etanolból átkristályosítva, fehér, finom tűkristályok alakjában 77 g (S)-1,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolin-3- -tiont kapunk. Olvadáspontja 150°. [a]fe0 - -377 ±4° (c = 1, kloroform). Az (S)-3-hidroxiszulfoniloximetil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint a következő módon állíthatjuk elő: 41 g (S)-3-hidroximetil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolinnak 13 ml, 1,83 fajsúlyú kénsav és 70 ml víz elegyével készült oldatát 110°-on melegítjük, majd a reakciókeverékből 50 ml vizet ledesztillálunk, majd 100°-on, 20 torr nyomáson bepároljuk. A kapott barna olajos maradékot 13 ml, 1,83 fajsúlyú kénsav és 70 ml víz elegyében feloldjuk, újra ledesztillálunk 50 ml vizet, a reakciókeveréket a fent leírt módon újra bepároljuk, és a bepárlást 100°-on, 1 torr nyomáson fejezzük be. A kapott maradék hűtés hatására kristályossá válik. 140 ml etanol és 60 ml víz elegyéből átkristályosítjuk, és 15 óra hosszat 5°-on hütjük. A kivált kristályokat szűrőn elválasztva, 20 ml 3:1 térfogatarányú etanol-víz-eleggyel egyszer, majd 25 ml etanollal kétszer mosva és 60°-on, 1 torr nyomáson szárítva, fehér kristályok alakjában 48 g (S)-3-hidroxiszulfoniloximetil-1,2,3,4-tetrahidro-izoldnolint kapunk. [“Id0 = — 55 ± 1° (c = 1, dimetilszulfoxid). 3. példa 10,8 g 2-amino-6-metil-piridin 300 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 18,2 g (S)-3-metiltio-1,5,10,10 a -1 e trahidro-tiazolo[ 3,4-b jizokinolinium-jodidot. A reakciókeveréket 20°-on 18 óra hosszat állni hagyjuk, mire az oldódás teljessé válik, és a reagáltatást további 2 óra hosszat folytatjuk. Az oldatot 25 ton nyomáson bepároljuk, a száraz maradékot 300 ml víz és 300 ml metilénklorid keverékében oldjuk, a szerves fázist dekantáljuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 20 torr nyomáson bepároljuk. A kapott maradékhoz 350 ml propanolt adunk, forraljuk, és melegen szűrjük. A szüredéket 5°-on hűtjük, a kivált kristályokat szűrőn elválasztjuk, és 20 ml propanollal háromszor mossuk. 60°-on, 1 torr nyomáson szárítva, fehér kristályok alakjában 12,0 g (S)-3-[(6-meti]-2-piridil)-imino]-l,5, 10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 167°. [“]fe° = -254 ±2° (c = 2, kloroform). 4. példa 60 g 2,6-diamino-piridin 400 ml piridinnel készült oldatához kis részletekben hozzáadunk 20 g (S )-3-metiltio-l ,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolinium-jodidot. A kapott szuszpenzió gyorsan oldatba megy, az oldatot 15 óra hosszat 20°-on tartjuk, majd 25 torr nyomáson bepároljuk. A maradékot 500 ml metilénkloridban felvesszük, és az oldhatatlan 47 g 2,6-diamino-piridint eltávolítjuk. A metilénkloridos oldatot 100 ml vízzel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
