173003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolo[3,4-b]izokinolinok előállítására
7 173003 8 oldószerként például alkoholokat, ketonokat, étereket vagy klórozott szénhidrogéneket használhatunk. A keletkezett só az oldatból adott esetben bepárlás után kiválik, és szűréssel vagy dekantálással különítjük el. Az I általános képletű vegyületeket és/vagy sóikat adott esetben fizikai módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatografálással tisztíthatjuk. A találmány szerinti új vegyületeknek és sóiknak figyelemreméltó farmakolőgiai tulajdonságaik vannak. Különösen értékesek fájdalomcsillapító- és lázcsillapító szerekként. Gyulladásellenes hatásuk kevésbé kifejezett. A fájdalomcsillapító hatás patkányokban a K. F. Swingle és munkatársai [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 137, 536 (1971)] által módosított L. O. Randall és J. J. Selitto [Arch. Int. Pharmacodyn., 111, 409 (1957)] módszere szerint perorálisan beadva, 2 és 50 mg/kg közötti adagmennyiségben mutatkozik. A találmány szerinti vegyületek többsége egereknél szintén hatásosnak bizonyult, amikor E. Siegmund [Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729 (1957)] módszere szerint perorálisan 20 és 200 mg/kg mennyiséget adtunk be. A lázcsillapító hatást patkányokban J. J. Loux és munkatársai [Toxicol. Appl. Pharmacol., 22, 674 (1972)] módszere szerint, perorálisan beadott 5 és 50 mg/kg közötti mennyiség idézte elő. A találmány szerinti legtöbb vegyület gyulladásellenes hatása patkányokban K. F. Benitz és L. M. Hall [Arch. Int. Pharmacodyn., 144, 185 (1963)] módszere szerint vizsgálva, 5 és 50 mg/kg közötti adagmennyiség perorális beadásánál mutatkozott. Egyébként a találmány szerinti vegyületek kevéssé toxikusak. Az 50% halálozást okozó adagmennyiségük (LDS0) 300 mg/kg és 3000 mg/kg-nál nagyobb érték között van. Az új vegyületek orvosi alkalmazására bázisként vagy farmakológiailag elfogadható, azaz az alkalmazott adagmennyiségben nem toxikus sóik alakjában használhatók. Különösen értékesek (R)- és (S)-alakjukban, valamint ezek keverékeiként azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletébe* A 3-piridil-, 4-piridil- vagy 5-izokinolil-csopor«t és Xt, X2 és X3 hidrogénatomokat jelentenek. A következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik, de hatályát semmiképpen sem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 13,5 g (S)-3-hidroximetil-N-(3-piridil)-l,2,3,4- -tetrahidro-2-izokinolin-karbotioamidot 300 ml 6 n sósavban 40 percig 100°-on melegítünk. Lehűlése után a kapott oldatot 25 torr nyomáson térfogatának egyötödére bepároljuk, és a bepárlási maradékot 200 ml 10 n nátriumkarbonát-oldattal meglúgosítjuk, majd 150 ml metilénkloriddal háromszor, extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítve, magnéziumszulfáton szárítva, szűréssel elválasztva és a szüredéket 25 torr nyomáson bepárolva, 11 g sárga olajat kapunk. 150 ml izopropiléter hozzáadására az olaj kristályossá válik. A fehér kristályokat szűrőn elválasztjuk, 10 ml izopropiléterrel háromszor mossuk, és 60°-on, 1 torr nyomáson szárítjuk. 9,8 g (S)-3-(3-piridil-imino)-l,5,10,10a-tetrahidrotiazolo[3,4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 111°. [aß0 = -258 ± 3° (c = 2, etanol). Az (S)-3-hidroximetil-N-(3-piridil)-l ,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolin-karbotiamidot a következő módon állítjuk elő: 8,15 g (S)-3-hidroximetil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 150 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 6,8 g 3-piridil-izotiocianátot, és a reakciókeveréket 20°-on 3 óra hosszat állni hagyjuk, majd 0°-on hűtjük. A kivált fehér kristályokat szűréssel elválasztjuk, és 200 nü propanolból átkristályosítjuk, a kristályokat szűréssel elválasztjuk, és 10 ml propanollal kétszer mossuk. 60°-on 1 torr nyomáson szárítva 12,1 g (S)-3-hidroximetil-N’-(3- -piridil)-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolin-karbotiamidot kapunk. Olvadáspontja 192°. [aß0 = +55° ±1° (c = 1, dimetilformamid). Az (S)-3-hidroximetil-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolint S. Yamada és T. kunieda [Chem. Pharm. Bull., 15, 490 (1967)] módszere szerint állítjuk elő. A 3-piridil-izotiocianátot J. C. Joachims [Chem. Ber., 101, 1746 (1968)] módszere szerint állíthatjuk elő. 2. példa Az 1. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 12 g (R)-3-hidroximetil-N’-(3-piridil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolin-karbotioamidot 150 ml 6n sósavban használva, 6,8 g (R)-3-(3-piridil-imino)-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 112°. [“Id0 = +260 ±3° (c = 2, etanol). Az (R)-3-hidroximetil-N’-(3-piridil)-l ,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolin-karbotioamidot [olvadáspontja 196°, [aß0 = — 53 ±1° (c = 2, dimetilformamid)] az 1. példában leírt módon dolgozva, (R)-3-hidroximetil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolinból állítjuk elő. Az (R)-3-hidroximetil-l ,2,3,4-tetrahidxo-izokinolint [olvadáspontja 116°, [aß0 = +94 ± 1° (c = 2, etanol)] D-fenil-alaninból S. Yamada és T. Kunieda [Chem. Pharm. Bull., 15, 490 (1967)] L-fenilalanin előállítására leírt módszere szerint állíthatjuk elő. 3. példa Az 1. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 115 g (R,S)-3-hidroximetil-N’-(3-piridil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolin-karbotioamidot 1,4 liter 6n sósavban használva, 76 g (R,S)-3-(3- -piridil-imino)-1,5,10,1 Oa-tetrahidro-tiazolo [3,4-b ]izoldnolint kapunk. Olvadáspontja 110°. Az (R,S)-3-hidroximetil-N ’-(3-piridil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolin-karbotioamid (pillanatnyi olvadáspontja 180°) (RjS)-3-hidroximetil-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolinból az 1. példában az (S)-3-hidroxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
