172998. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-hidroximetil-3-hidroxi-6-(1'-hidroxi-2'-,terc-butil amino-etil)-piridin-dihidroklorid előállítására
3 172998 4 2-hidroximetil-3-hidroxi-6-(l ’-hidroxi-2’-terc-butil-amino-etil)-piridint (IV képlet) nagy méretekben lényegesen jobb termeléssel és nagyobb tisztaságban lehet előállítani. Az említett szabadalmi leírásban ismertetett másik két reakcióúttal szemben ez gazdaságossági szempontból is előnyösebb. A találmány szerinti eljárás lényege az, hogy először maleinsavas sóyá .alakítjuk az acetál-amint, a 2-fenil-6-( 1 ’-hidroxi-2’- terc-butil-amino-etil)-4H-pirido[3,2-d]-l ,3-dioxán (IIB képlet) maleátját alakítjuk át savas kezelés útján a 2-hidroximetil-3- -hidroxi-6-(l’-hidroxi-2’-terc-butil-amino-etil)-piridin dihidrokloridjává. A találmány szerinti eljárás során a maleinsavas sót tisztítás nélkül felhasználhatjuk a 2-hidroximetil-3-hidroxi-6-(l’-hidroxi-2’-terc-butil-amino-etil)-piridin dihidrokloridjának előállítására. Szükség esetén oly módon tisztíthatjuk meg, hogy forró metanolban feloldjuk, és derítjük az oldatot. A metanol eltávolítása és a maradék etil-acetáttal való hígítása útján nyerhetjük a tiszta maleinsavas sót. A találmány szerint fölöslegben vett hidrogén-kloriddal reagáltatjuk a IIB képletű dioxinvegyület maleinsavas sóját. Előnyösen metanolos hidrogén-klorid-oldathoz adjuk az acetál-amin maleinsavas sóját, mégpedig olyan mennyiségben, hogy a maleinsavas só és a hidrogén-klorid moláris aránya kb. 1:3 és 1:6 közé essen, előnyösen 1 :4 legyen, 20 C° és 25 C° közötti hőmérsékleten. Minden mólnyi mennyiségű maleinsavas sóra legalább 2-3 liter metanolt használunk. Addig kevertetjük az elegyet, míg az átalakulás lejátszódik, kb. 2 órán át, majd betöményítjük az oldatot, például eredeti térfogatának egynegyedére, csökkentett nyomáson, majd ezt követően nagy mennyiségű acetonnal hígítjuk a sűrítményt. Ekkor kiválik a végtermék dihidrokloridja, ezt fél-egy órán át kb. 25 C°-on végzett granulálás után kiszűrjük, vagy valamely más alkalmas módszerrel elkülönítjük. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. 1. példa 2-Fenil-6-( 1 ’-hidroxi-2’-terc-butil-amino-eti])-4H-pirido[3,2-d]-l ,3-dioxin-maleát (lásd 823 616 számú belga szabadalmi leírás) (Nyers acetál-epoxidból) Nitrogénnel kiűzzük a levegőt egy nyomásálló edényből és beletöltünk 12,672 kg (49,6 mól) 2-fenil-6-epoxi-etil-4H-pirido[3,2-d]-l ,3-dioxint és 59,2 kg (810 mól) terc-butil-amint. Nitrogénnel 2,3kp/cm2 nyomásra fe1 töltjük a reaktort, majd 28 órán át 80 C°-on kevertetjük az elegyet. Ezután hagyjuk 20 C°-ra lehűlni a reaktort. Másnap csökkentett nyomáson kb. 25 liter térfogra betöményítjük a reakdóelegyet. Az olajos sűrítményhez 95 liter benzolt adunk, majd csökkentett nyomáson kb. 25-30 liter térfogatra betöményítjük a nyert oldatot. Újabb 95 liter benzol hozzáadása után megint kb. 25 liter térfogatra betöményítjük az elegyet. 45 liter etil-acetátot adunk a visszamaradó, sűrű szuszpenziót képező acetál-aminhoz, és a szilárd részek feloldása céljából 40 C°-ra melegítjük, az elegyet. 40C°-on hozzáadjuk az acetál-amin oldatához 7,0 kg (60 mól) maleinsav 135 liter etil-acetáttal készült oldatát, ekkor kiválik a kristályos maleinsavas só. Egy órán át kevertetjük az elegyet, majd 25 C°-ra hütjük. 25 C°-on még egy órán át kevertetjük az elegyet, kiszűrjük a kristályos maleinsavas sót, 60 liter etil-acetáttal kimossuk, és megszárítjuk. Termelés: 13,3 kg, 60,0%, op.: 192-195 C° (bomlik). Tisztítás céljából 50 C°-on feloldjuk 208 liter metanolban a nyersterméket, és aktívszénnel derítjük az oldatot. Betöményítjük a derített oldatot, beleértve a kiszűrt aktívszén kimosására használt 38 liternyi metanolt is, a kis térfogatú sűrítményhez 200 liter etil-acetátot adunk, így a tisztított só kiválik. Kiszűrjük, etil-acetáttal kimossuk és megszárítjuk. Op.: 195—196,5 C°, termelés: 12,3 kg. Analízis C23H28N207 képletre: számított: C =62,15%, H =6,35%, N = 6,30%, talált: C = 62,21%, H = 6,32%, N = 6,38%. 2. példa 2-Fenil-6-(l ’-hidroxi-2’-terc-butil-amino-etil)-4H-pirido[3,2-d]-l ,3- -dioxin-maleát (Nyers acetál-epoxidból) Nitrogénnel kiűzzük a levegőt egy nyomásálló reakciós edényből, és beletöltünk 13,53 kg (53 mól) 2-fenil-6-epoxi-etil-4H-pirido[3,2-d]-1,3-dioxiní és 62,7 kg (85 mól) terc-butil-amint. Nitrogénnel 2,3 kg/cnr nyomásra feltöltjük a reaktort, majd 28 órán át 80 C°-on kevertetjük az elegyet. Ezután 10C°-ra lehűtjük a reaktort, és éjszakán át állni hagyjuk. Csökkentett nyomáson 38 liter térfogatra betöményítjük a reakdóelegyet. 102 liter benzolt adunk az olajos sűrítményhez, és csökkentett nyomáson 30-35 liter térfogatra betöményitjük a nyert oldatot. Újabb 102 liter benzolt adunk a maradékhoz, és megint 25 liter térfogatra betöményítjük az oldatot. 57 liter etil-acetátot adunk a visszamaradó, sűrű szuszpenziót képező acetál-aminhoz, és a szilárd részek feloldása céljából 40C°-ra melegítjük az elegyet. 40C°-on hozzáadjuk 7,424 kg (64 mól) maleinsav 144 liter etil-acetáttal készült oldatát az acetál-amin oldatához, ekkor kiválik a kristályos maleinsavas só. Egy órán át kevertetjük az elegyet, majd 25C°-ra hűtjük. 25 C°-on még egy órán át kevertetjük az elegyet, majd kiszűrjük a kristályos maleinsavas sót, 60 liter etil-acetáttal kimossuk, és megszárítjuk. Termelés: 16,1 kg, 68,3%, op.: 176-180 C° (bomlik). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
