172994. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazol-származékok előállítására
5 172994 6 jövő fertőzések orális kezelésére az ember- és állatgyógyászatban. Minthogy az eddig rendelkezésre álló gyógyszerek hatása még nem kielégítő [Infection 2, (1974.) 95—107. oldal], a találmány szerinti vegyületek értékesen gazdagítják a gyógy- 5 szerkincset. Emellett ugyanolyan jól használhatók felületi fertőzések helyi kezelésére, valamint a helyi kezelés számára hozzáférhető nyálkahártyák fertőzéseinek kezelésére. A vegyületek orális hatékonyságának megállapí- 10 tása céljából körülbelül 20 g súlyú egerek tízes csoportjait két napon át i.m. előkezeltük 50—50mg/kg hidrokortizonnal, azért, hogy a fertőzés jó kifejlődését érjük el. Ezután az egereket 500 000 Candida albicans sejttel i.v. megfertőztük, majd 7 napon keresztül naponta kétszer kezeltük őket a vizsgálandó anyag 100 mg/kg mennyiségével. A megfertőzött, azonban nem kezelt kontroll csoport mellett egy csoportot összehasonlításul Miconazol-lal kezeltünk. Amint az I. táblázatból látható, az új vegyületekkel kezelt állatok közül a kezelés utolsó napján az állatoknak még 100%-a élt, ezzel szemben a kezeletlen és a Miconazol-lal kezelt állatoknak csak 20%-a volt életben. II. Táblázat Túlélő állatok száma Anyag 1 2 3 4 5 6 7 LD50 (egér) nappal a megfertőzés után A 10 10 10 10 B 10 10 10 10 C 10 10 10 9 D 10 10 10 9 E 10 10 10 9 F 10 10 10 10 G 10 10 10 10 Kontroll 10 9 5 2 Miconazol 10 10 8 8 A = l-(2,4-diklórfenil)-2-(4-klórfenil)-3-•{imidazolil-1 )-propén-l -nitrát B = l-(4-klórfenil)-2-(4-klórfenil)-3--(imidazolil-l)-propén-l-nitrát 45 C = l-fenil-2-(4-klórfenil)-3-(imidazolii--1 )-propén-l -nitrát D = l-(2,4-diklórfenil)-2-fenil-3--(imidazolil-1 )-propén-1 -nitrát E = 1,2-bisz-(2,4-diklórfenil)-3- 50-(imidazolil-1 )-propén-l-nitrát F = l-(4-klórfenil)-2-(2,4-diklórfenil)-3--(imidazolil-1 )-propén-l -nitrát G = l-(4-brómfenil)-2-(2,4-diklórfenil)-3--(imidazolil-l)-propén-l-nitrát 55 A találmány szerinti új vegyületek további előnye az összehasonlító anyaggal szemben, hogy LDS0 értékük körülbelül 2-4-szerese az összehasonlító anyagénak. 60 Az új vegyületeket orálisan vagy külsőleg alkalmazhatjuk, mégpedig orális adagolás esetén például drazsé, oldat, kapszula vagy tabletta alakjában 0,5-100 mg/testsúly kg mennyiségben vagy külsőleg alkalmazva kenőcs, krém, emulzió, oldat és por 65 10 9 9 kb. 1000 mg/kg 10 10 10 kb. 1000 mg/kg 9 8 5 kb. 1000 mg/kg 9 8 7 kb. 1000 mg/kg 7 6 6 kb. 2000 mg/kg 10 9 9 kb. 2000 mg/kg 9 8 7 kb. 1000 mg/kg 2 2 2 6 4 2 578 mg/kg alakjában, amelyek 0,1-10% hatóanyagot tártálmaznak. Emellett ezek a kiszerelési formák még a szokásos gyógyászati segédanyagokat is tartalmazzák. A találmány értelmében úgy állítják elő az új I általános képletű vegyületeket, hogy valamely II általános képletű ketont - ahol Rí, R2 és n a fenti jelentésű - a Wittig-féle karbonilolefinezési eljárással, ahogyan azt számos változatban leírták, így például az Organ. Reactions, 14. kötet, 3. fejezet, 270—490. vagy a Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, 5/1 b kötet, 383-418. irodalmi helyeken, valamely Ha általános képletű foszfor-származékkal reagáltatunk, ahol R3 és R4 a fenti jelentésű és A és B együttesen Ilb általános képletű csoportot jelent, ahol Rs, R6 és R7 azonos vagy eltérő lehet, előnyösen azonban azonos csoportokat jelent, fenil-, p-karboxi-fenil-, p-dimetüamino-fenil-, dimetilamino-, piperidino- vagy morfolinocsoportot, rövidszénláncú, 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy ciklohexilcsoportot vagy pedig A jelentése IIc általános képletű csoport, ahol Rg és R9 azonos vagy egymástól eltérő lehet, előnyösen azonban két azonos csoportot jelent, 3
