172966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-aril-18,19,20-trinor-proszt-16-insav-származékok előállítására
11 172966 1. táblázat folytatása Tömegspektrum, M* (a) Rf (b) Foszfonát Enon R5 talált számított Rf (c) Rf (d) 3-metoxi-fenil-702,3638 702,3624 0,29/0,36 0,34 0,33 3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-fenil 772,4022 772,4043 0,43/0,50 0,29 0,40 2-fluor-fenil-690,3422 690,3425 0,48/0,53 0,31 0,49 Megjegyzések az 1. táblázathoz: (a) a tetra-(trimetilszilil)-származékra meghatározott értékek (b) szilikagélen 3% ecetsavat tartalmazó etilacetáttal futtatva (c) szilikagélen etilacetáttal futtatva (d) szilikagélen 15% etilacetátot tartalmazó toluollal futtatva (e) szilikagélen 1 : 1 arányú etilacetát-toluol eleggyel futtatva. 3. példa 30 A 2. példában leírt eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy 15-hidroxi-17-(3-fluor-fenil)-9a, 11 a -di-(4- fenil-benzoiloxi)-18,19,20-trinor-proszta-5-cisz,13-transz-dién-16-in-sav-metilészter helyett 1 la,15-hidroxi-17-(3-metoxi-fenil)-9a-(4-fenil-b e n z o iloxi)-l 8,19,20-trinor-proszta-13-transz-én-16- -in-sav-metilészterből indulunk ki. C-15 epimerek formájában 9a,1 la,15-trihidroxi-17-(3-metoxi-fenil)-18,19,20-trinor-proszta-13-transz-én-16-in-karbonsavat kapunk, Rf= 0,35 és 0,43 (3% ecetsavat 40 tartalmazó etilacetáttal futtatva). A polárosabb C—15 epimer deuteroacetonban felvett NMR-spektrumában a következő 5-értékeknél észlelhető jellegzetes abszorpció: 6,8—7,3 (4H, myltiplett, aromás protonok), 5,6-5,75 (2H, multiplett, transz-olefin 45 protonok), 4,9—5,05 (1H, C—15 proton), 3,75 (3H, szingulett, —0—CH3). A termék tetra-(trimetilszilil)-származékának tömegspektrumában M+= 704,3809 értéknél jelentkezik csúcs (a C36H6406Si4 képletre számított érték <-n 704,3780). A fenti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált 11 a, 15-dihidroxi-17-(3-metoxi-fenil)-9a-(4-fenil-b e nz o iloxi)-18,19,20-trinor-proszta-13-transz-én-16- -in-sav-metilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: 386 mg (2 mólekvivalens) 2-{3-metoxi-fenil)-2- ■oxo-but-3-inil-foszfonsav-dimetilésztert és 357 mg (1 mólekvivalens) 7-[2/3-formil-3a-hidroxi-5a-(4-fenil- é0 -benzoiloxi)-c iklopent-1 a-il ]-hep tánsav-metilésztert argon-atmoszférában 12 ml toluol és 2 ml terc-butanol elegyében szuszpendálunk. Az elegyhez 1,125 ml (1,5 mólekvivalens) In vizes nátriumdihidroxid-oldatot adunk, és a kétfázisú elegyet 6S 2 órán át erélyesen keverjük. A reakcióelegyet etilacetáttal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal összerázzuk, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk. Átlátszó, olajos termékként lla-hidro x i -17 -( 3 - me t o x i - fenil) -15 -oxo-9a-(4-fenil-benzoiloxi)-18,19,20 -trinor-proszta-13-transz-én-16-in-karbonsav-metilésztert kapunk, Rf= 0,7 (15% etilacetátot tartalmazó toluollal futtatva). A termék deuterokloroformban felvett NMR-spektrumában a következő 5-értékeknél észlelhető jellegzetes abszorpció: 6,9-8,3 (14H, multiplett, aromás protonok és C-13 proton), 6,44 (1H, dublett, J=15Hz, C-14 proton), 3,81 (3H, szingulett, —OCH3), 3,58 (3H, szingulett, -C02CH3). Ezután az 1. példában ismertetett műveleteket hajtjuk végre, azzal a különbséggel, hogy 15-oxo-17-fenil-9a,l la-di-(4-fenil-benzoiloxi)-18,19,20-trinor-proszta-5-cisz,13-transz-dién-16-in-sav-metilészter helyett 1 la-hidroxi-17-(3-metoxi-fenil)-15-oxo-9a -( 4 - f e n il -b enzoiloxi)-] 8,19,20-trinor-proszta-13- -transz-én-16-in-sav-metilészterből indulunk ki. C—15 epimerek formájában 1 la,15-dihidroxi-17- -( 3 -m et oxi-fenil)-9a-(4-fenil-benzo iloxi) -18,19,20-trinor-proszta- 13-transz-én-16-in-sav-metilésztert kapunk, Rf=0,31 (1:1 arányú etilacetát-toluol elegygyei futtatva). 4. példa 30 mg 17-(3-fluor-fenil)-9-oxo-l la,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-18,19,20-trinor-proszta-5-cisz,13- -transz-dién-16-in-sav 2,5 ml 2:1 arányú ecetsav-víz eleggyel készített oldatát 6 órán át szobahőmérsékleten, majd 2,5 órán át 40 C°-on keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a C-15 epimer-elegy formájában kapott 17-(3-fluor-fenil)-lla,15-dihidro xi -9 -oxo-18,19,20-trinor-proszta-5-cisz, 13-transz-dién-16-in-sav epimerjeit vékonyrétegkromatográfiásan elkülönítjük. Adszorbensként szilikagélt, futtatószerként 3% ecetsavat tartalmazó 1 : 1 arányú etilacetát-toluol elegyet használunk. Rf= 0,21 és 0,28. A polárosabb epimer fizikai állandói a következők: A 9-metoxim-trisz(trimetilszilil)-származék tömegspektrumának csúcsértéke: M+= 645,3119 (a C33HS2FOsNSi3 értékre számított adat: 645,3137). A termék deuteroacetonban felvett 6
