172964. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-aril-N-(1-L-4-piperidinil)-arilacetamidok előállítására
43 172964 44 5,5 súlyrész, az előző lépésben kapott termék és 50 súlyrész 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldat elegyét 90 percig 45 C°-on keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és ecetsavval pH 5,5—6 értékre savanyítjuk. A terméket triklórmetánnal kivonjuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 80 :20 térfogatarányú triklórmetán : metanol elegyet használunk. Az egységes terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az eluálószert lepároljuk. Az olajos maradékot 4-metil-2-pentanonban hidrokloridjává alakítjuk. A sót leszűrjük, és 12 órán át vákuumban 60C°-on szárítjuk. 1,9 súlyrész N-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-N-[ 1 -( 1 -metil-etil)-4-piperidinil]-fenilecetsavamid-monohidrokloridot kapunk, op.: 242,9 C°. 62. példa 6 súlyrész 1-metil-etanol 16 súlyrész piridinnel készített oldatához keverés és jéghűtés közben, részletekben, körülbelül 0C°-on 20,9 súlyrész p-toluolszulfonilkloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd éjszakán át keverjük. Az elegyet jeges vízbe öntjük, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott olajos maradékot tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. A fenti eljárást ekvivalens mennyiségű metánszulfonilkloriddal megismételve a megfelelő nyers 1-metil-etanol-metánszulfonátot kapjuk. Ezt a vegyületet ugyancsak tisztítás nélkül használhatjuk fel a következő reakciólépésben. 6,6 súlyrész 1-metil-etanol-p-toluolszulfonát, 9 súlyrész N-(4-klór-fenil)-N-(4-piperidinil)-benzol-acetamid, 1,5 súlyrész nátriumhidroxid és 250 súlyrész dimetilformamid elegyét 24 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és 150 súlyrész vízzel hígítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, és előzetesen sósavgázzal telített 2-propanollal elegyítjük. A képződött sót leszűrjük és 2-propánon és 2-propanol elegyéből kristályosítjuk. 6 súlyrész N-(4-klór-fenil)-N-[ 1 -( 1 - -m e t i 1 -etil)-4-piperidinil]-fenilecetsavamid-hidrokloridot kapunk, op.: 262,5 C°. 6,9 súlyrész 1-metil-etanol-metánszulfonát, 15 súlyrész N-(4-klór-fenil)-N-(4-piperidinil)-fenilecetsavamid, 11 súlyrész trietilamin, 150 súlyrész xilol és 150 súlyrész 4-metil-2-pen tanon elegyét 24 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és vízzel elegyítjük. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot előzetesen sósavgázzal teb'tett 2-propanollal elegyítjük, a kivált sót leszűrjük, és 2-propanon és 2-propanol elegyéből kristályosítjuk. 4 súlyrész N-(4-klór-fenil)-N-[l-(l-met il -etil)-4-piperidinill-fenilecetsavanúd-hidrokloridot kapunk, op.: 263 C . 63. példa 3 súlyrész tiofént 50 súlyrész etanolban oldunk. 0,6 súlyrész így kapott oldathoz 4 súlyrész 2-propanont, 8,2 súlyrész N-(4-klór-fenil)-N-(4- -piperidinil)-fenilecetsavamidot és 150 súlyrész metanolt adunk, és a reakcióelegyet 3 súlyrész 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében atmoszférikus nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 80 súlyrész benzolban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, káliumkarbonát fölött szárítjuk, és bepároljuk. Az olajos maradékot l.l’-oxi-bisz-etán és 2-propanon elegyében hidrokloridjává alakítjuk. A képződött sót leszűrjük és 2-propanon és 2-propanol elegyéből kristályosítjuk. 7,2 súlyrész N-(4-klór-fe nil)-N-[ 1 -( 1 -me til-etil)-4-piperidinil]-fenilecetsavamid-hidrokloridot kapunk, op.: 263 C°. 64. példa 44 súlyrész l-benzil-4-oxo-piperidin-nátrium-hidrogénszulfit, 70 súlyrész víz és 40 súlyrész etanol elegyébe 14 súlyrész anilint csepegtetünk. Enyhén exoterm reakció indul be. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, ekkorra az elegyből csapadék válik ki. A reakcióelegybe szobahőmérsékleten 9,5 súlyrész káliumcianid 50 súlyrész vízzel készített oldatát adagoljuk, a reagens beadagolásával párhuzamosan a csapadék feloldódik. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át, majd 640 súlyrész éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot körülbelül 1500 súlyrész vízzel mossuk, káliumkarbonát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot vízmentes diizopropiléterben oldjuk, és az oldatot egy napon át —15 C°-on tartjuk. A kivált 4,5 súlyrész terméket leszűrjük és éterből átkristályosítjuk. Az oldathoz néhány csepp acetont adunk, és az elegyet éjszakán át —15C°-on tartjuk. 3 súlyrész 4-N- anilino-l-benzü-4-ciano-piperidint kapunk, op.: 144,8-146,2 C°. 65. példa 190 súlyrész l-benzü-4-oxo-piperidin, 93 súlyrész anilin és 700 súlyrész jégecet 30 C°-os elegyébe hűtés közben 71,6 súlyrész káliumcianid 200 súlyrész vízzel készített oldatát csepegtetjük. Exoterm reakció indul be, és az elegy 45 C -ra melegedik. A beadagolás után a reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1300 súlyrész vizes ammóniumhidroxid-oldat és 1000 súlyrész zúzott jég keverékére öntjük. Az elegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A szilárd maradékot diizopropiléterrel mossuk, majd szárítjuk. 178 súlyrész 4-N-anilino-l-benzil-4-ciano-piperidint kapunk, op.: 143,5—147 C°. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
