172963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-(4-piperidinil)-n-fenil-amidok és karbamátok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 172963 10 tetrahidrofurán, diklórmetán, benzol, metilbenzol vagy dimetilbenzol) jelenlétében hajtjuk végre Az így kapott (XXVII) általános képletű vegyületeket - ahol X, Z és R12 jelentése a fenti — megfelelő ciklizálószer, például foszgén jelenlétében (XXVIII) általános képletű vegyületek - ké — ahol X, Z és R12 jelentése a fenti — ciklizáljuk. Ez utóbbi vegyületeket R3-Mg-halo általános képletű [(XXIX)] Grignard-reagensekkel kezeljük — ahol R3 és halo jelentése a fenti. A (XXIX) általános képletű Grignard-reagenseket önmagukban ismert módszerekkel állítjuk elő a megfelelő halogénezett rövidszénláncú alkánok és fém-magnézium reakciója útján. Amennyiben R12 helyén benzil-csoportot tartalmazó (XXVIII) általános képletű vegyületekből indulunk ki, termékként (VII-a-2) általános képletű vegyületeket kapunk — ahol X, Z és R3 jelentése a fenti. Ezt az eljárást a (P) reakció vázlaton mutatjuk be. Amennyiben az utóbbi reakcióban (XXVIII) általános képletű vegyietekként R12 helyén rövidszénláncú alkil-csoportot tartalmazó származékokat használunk fel, termékként (XXX) általános képletű vegyületeket kapunk - ahol X, Z és R3 jelentése a fenti. E vegyületekből a (VII-b-2) általános képletű származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy első lépésben hidrolitikusan lehasítjuk a piperidin-gyűrű nitrogénatomjához kapcsolódó rövidszénláncú alkilkarboniloxi-csoportot, majd az így kapott (XXXI) általános képletű vegyületeket (XXIV) általános képletű benzil-vegyületekkel reagáltatjuk - ahol Y jelentése a fenti. Ezt az eljárást a (Q) reakcióvázlaton szemléltetjük. A (P) reakció vázlaton bemutatott eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (XXV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (XIV) általános képletű vegyületek benzil-csoportját katalitikus hidrogénezéssel lehasítjuk. A katalitikus hidrogénezést a korábban már ismertetett módon hajthatjuk végre. A (VII) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (VII-3) általános képletű vegyületeket — ahol P, Z, X és R7 jelentése a fenti — a következőképpen állíthatjuk elő: A (Vll-b-l ) általános képletű 4-piperidinkarbonsav-észtereket — ahol P, Z és X jelentése a fenti és R6 célszerűen rövidszénláncú alkil-csoportot jelent — szerves oldószer, például benzol jelenlétében megfelelő redukálószerrel, például nátrium-dihidro-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumináttal redukáljuk. Redukálószerként lítiumsó jelenlétében h'tium-bórhidridet vagy nátrium-bórhidridet is felhasználhatunk. Az így kapott (XXXII) általános képletű vegyületet — ahol X és Z jelentése a fenti — R7 helyén rövidszénláncú alkil-csoportot tartalmazó (VII-3) általános képletű vegyületek [azaz (VII-b-3) általános képletű vegyületek] előállítása esetén megfelelő alkilezőszerrel O-alkilezzük. Az eljárást az (R) reakcióvázlaton mutatjuk be. Az O-alkilezés során a (XXXII) általános képletű vegyületeket szerves oldószerben, például hexametilfoszforsav-triamidban, erős bázis^ például nátriumhidrid jelenlétében valamely halogénezett rövidszénláncú alkánnal reagáltatjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a (XXXII) általános képletű vegyületeket erős vizes bázis és egy szerves oldószer (például benzol, toluol, dimetilbenzol vagy tetrahidrofurán) elegyéber, kvatemer ammóniumsó, például N,N,N-trietil-benzil-ammóniumklorid jelenlétében szokásos alkilezőszerekkel, például alkilhalogenidekkel vagy di-(rövidszénláncú alkil)-szulfátokkal reagáltatjuk. A (Il-a) általános képletű vegyületek előállításához kiindulási anyagként felhasznált (XI) általános képletű vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő: A P helyén benzil-csoportot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületek előállítása során a (XXXn) általános képletű vegyületeket benzilezőszerekkel, például benzilhalogenidekkel reagáltatjuk. A reakciót a korábban ismertetett körülmények között hajtjuk végre. Kívánt esetben az így kapott vegyületeket a korábban ismertetett módon (X) általános képletű vegyületekkel reagáltathatjuk, és így a P helyén benziloxikarbonil-védőcsoportot hordozó (XI) általános képletű vegyületekhez jutunk. Az (V) általános képletű vegyületeket az alábbiakban ismertetésre kerülő módszerekkel állíthatjuk elő. Az (V) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (V-a) általános képletű vegyületeket — ahol X, Z, L2 és R2 jelentése a fenti — a következő módszerekkel alakíthatjuk ki. Az R2 helyén rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkenil-csoportot tartalmazó (V-a) általános képletű vegyületeket [azaz az (V-a-1) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z, X és R6 jelentése a fenti] úgy állíthatjuk elő, hogy a (VII-b-1) általános képletű vegyületek benzil-védőcsoportját lehasítjuk, majd az így kapott (XXXIII) általános képletű vegyületekbe - aihol Z és X jelentése a fenti — az (I-a) általános képletű vegyületek (II) általános képletű vegyületekből kiinduló előállításánál ismertetett módon beépítjük az L2 csoportot. Az eljárást az (S) reakcióvázlaton mutatjuk be. Azokat az (V-a) általános képletű vegyületeket, amelyekben X, Z és R2 jelentése a fenti és L2 alkil-csoportot, cikloalkilmetil-csoportot, 2-aril-etil-csoportot, 2-aril-l-metil-etil-csoportot, 4-fenil-ciklohexil-csoportot, 2,3-dihidro-lH-inden-2-il-csoportot vagy rövidszénláncú alkenil-csoportot jelent, és „aril” jelentése megegyezik az (I) általános képletnél közöltekkel az aminofenil-csoport kivételével (e szubsztituenseket a továbbiakban L2-val jelöljük) a következőképpen állíthatjuk elő: A (XXIII) általános képletű 4-fenilamino-4-piperidinkarboxamidba a korábban ismertetett módon beépítjük az L2 szubsztituenst, majd az így kapott (XXXIV) általános képletű vegyületet - ahol X, Z és L2 jelentése a fenti - lúgos hidrolízissel a megfelelő karbonsav alkálifémsójává [például a (XXXV) általános képletű nátriumsóvá] alakítjuk. A hidrolízist előnyösen 1,2-etándiolban, káliumhidroxid vagy nátriumhidroxid jelenlétében hajtjuk végre. Az így kapott (XXXV) általános képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 55 5
