172963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-(4-piperidinil)-n-fenil-amidok és karbamátok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
37 172963 38 4-karbamoil-3-pipekolin-1 -karbonsav-metilésztert kapunk. 47,2 súlyrész transz4-anilino4-karbamoil-3-pipekolin-l-karbonsav-metilészter, 89,6 súlyrész káliumhidroxid és 410 súlyrész 2-propanol elegyét 3 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. A kivált csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 400 súlyrész vízben oldjuk, és a kapott oldatot csapadékképződésig betöményítjük. A csapadékos oldatot lehűtjük, majd a csapadékot kiszűrjük és triklórmetánban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 23,5 súlyrész l88C°-on olvadó transz-3-metil4-fenilamino4-piperidinkarboxamidot kapunk. 19.4 súlyrész (2-bróm-etii)-benzol, 22,5 súlyrész transz-3-met il-4-fenilamino-4-piperidinkarboxamid, 14,4 súlyrész N,N-dietil-etánamin és 135 súlyrész N,N-dimetil-acetamid elegyét 4 órán át 70 C°-on keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, 750 súlyrész vízbe öntjük, és a terméket triklórmetánnal kivonjuk. Az extraktumot vízzel háromszor mossuk, szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot tisztítás céljából szilikagél-osziopon kromatografáljuk, eluálószerként 5% metanolt tartalmazó triklórmetán: használunk. A tisztított terméket tartalmazó frak dókat egyesítjük és bepároljuk. 18,5 súlyrész 156,6 C°-on olvadó transz-3-metii4-fenilamino-1 -(2-fenil-etil)-4-piperidinkarboxamidot kapunk. 5.4 súlyrész transz-3-metil4-fenilamino-l-{2-fenil-etil)-4-piperidinkarboxamid, 2,7 súlyrész káliumhidroxid és 13,75 súlyrész 1,2-etándiol elegyét 25 órán át 220—230 C°-os oiajfürdőn keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük és 125 súlyrész vízbe öntjük. Az elegyet szűrjük, a szűrletet sósavoldattal megsavanyítjuk, majd triklórmetánnal extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk és tömény vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, 2-propanoilal és dipropiléterrel mossuk, majd 20 súlyrész etanoi és 3 súlyrész víz elegyéből kristályosítjuk. 0,7 súlyrész 253—254 C°-on olvadó transz-3-metil4-fenilamino-1 -(2-fenil-etil)4-piperidinkarbonsav-nátriumsó-hidrátot kapunk. 5,6 súlyrész transz-3-metil4-fenilamino-l-(2-fenil-etil)-4-piperidinkarbonsav-nátriumsó 38 súlyrész hexametilfoszforsavtriamiddal készített oldatához keverés és hűtés közben, 10C°-on 1 súlyrész metQjodidot adunk. Az elegyet 15 percig vízhűtés közben, majd 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakdóelegyet 100 súlyrész vízbe öntjük, és a terméket két részletben benzollal kivonjuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel háromszor mossuk, szárítjuk» szűrjük és bepároljuk. A maradékot tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1% metanolt tartalmazó benzolt használunk. A tiszta terméket tartalmazó frakdókat egyesítjük és bepároljuk. Maradékként 3 súlyrész t ransz-3-metil4-fenilamino-1 -(2-fenil-etil)4-piperidinkarbonsav-metüésztert kapunk. 31. példa ou súlyrész 4-fenilamino-l-(2-fenil-etil)4-piperidinkarbonsav-benzilészter és 320 súlyrész metanol elegyéhez 10 súlyrész 10%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. Az elegyhez a hidrogénezés során képződött csapadék feloldása céljából ammóniumhidroxidot adunk, majd a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz metanolt adunk, az elegyet betöményíljük, és a koncentrátumot szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált terméket kiszűrjük és vákuumban 120C°-on szárítjuk. 43,7 súlyrész 4-fenilamino-1-(2-fenil-etil)-4-piperidinkarbonsavat kapunk, op.: 268 C°. 6,9 súlyrész lítium 70 súlyrész vízmentes dietiléterrel készített oldatába 78,1 súlyrész metiljodid 70 súlyrész vízmentes dietiléterrel készített oldatából néhány cseppet adunk. A reakció beindulása után elegyhez 70 súlyrész vízmentes dietilétert adunk, majd az elegybe forralás közben becsepegtetjük a metiljodid-oldat maradékát. A reakcióelegyet 30 percig keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd az elegybe részletekben 16,2 súlyrész 4-fenilamino-1 -(2-fenil-etil)4-piperidinkarbonsavat adagolunk. Erélyes reakdó indul be és az elegy forrásban marad. A beadagolás után az elegyet 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 300 súlyrész vizet csepegtetünk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és be pároljuk. A maradékot tisztítás céljából szilikagél-osziopon kromatografáljuk, eluálószerként 5% metanolt tartalmazó triklórmetánt használunk. Az első eluátumfrakciót bepároljuk, és a maradékot 14 súlyrész diizopropiléterből kristályosítjuk. 6,3 súlyrész 100,6 (T-on olvadó 1-(4-fenilamino-l-(2-fenil-ötil)-4-piperidinil)-etanont kapunk. 32. példa 16,2 súlyrész 4-fenilamino-l-(2-fenil-etil)4-piperidinkarbonsav 525 súlyrész vízmentes dietiléterrel készített, -5 C°-ra hűtött szuszpenziójába keverés közben 228,5 súlyrész 20%-os hexános 1-lítium-bután-oldatot csepegtetünk, ügyelve arra, hogy az elegy ne melegedjék 0C°-náI magasabb hőmérsékletre. Az adagolás után az elegyet 3 órán át 0C°-on keverjük, majd 300 súlyrész vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot tisztítás céljából szilikagél-osziopon kromatografáljuk, eluálószerként 2,5 súly% metanolt tartalmazó triklórmetánt használunk. A tiszta terméket tartalmazó eluátumfrakciókat egyesítjük és bepároljuk. Az olajos maradékot diizopropiléterben oldjuk, az oldatot csontszénnel derítjük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot petroléterből kristályosítjuk. 5,5 súlyrész 71,3 C°-on olvadó 1 -(4-fenflamino-l-(2-fenil-etil)4-piperidinil)-l-pentanont kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
