172963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-(4-piperidinil)-n-fenil-amidok és karbamátok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
33 172963 34 formájában 4,5 súlyrész 4-metoximetil-N-fenil-4-piperidinamint kapunk. 2 súlyrész (2-bróm-etil)-benzol, 2.2 súlyrész 4-metoximetil-N-fenil-4-piperidinamin, 0,1 súlyrész káliumjodid, 1,6 súlyrész nátriumkarbonát és 48 súlyrész 4-metil-2-pentanon elegyét egy hétvégén keresztül keverés és vízelválasztás közben forraljuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárijuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot dietiléter és 2-propanol elegyében hidroklorid-sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük, aktív szenes derítés közben 1,1’-oxi-bisz-etánból kristályosítjuk, majd vákuumban szárítjuk. 1 súlyrész 221,4 C°-on olvadó 4-metoximetil-N-fenil-1 -(2-fenil-etü)-4-piperidinamin-dihidrokloridot kapunk. 25. példa 10 súlyrész 2-bróm-propán, 9 súlyrész 4-metoximetil-N-fenil-4-piperidinamin, 4,9 súlyrész N,N-dietil-etánamin és 72 súlyrész N,N-dimetil-acetamid elegyét 10,25 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a kivált N,N-dietil-etánamin-hidrobromidot kiszűrjük, és a szűrletet vízzel hígíljuk. A terméket toluollal kivonjuk. Az extraktumot vízzel alaposan mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot tisztítás céljából szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú triklórmetán : metanol elegyet használunk. A kívánt terméket tartalmazó eluátumfrakciókat egyesítjük és bepároljuk. Olajos maradékként 5,7 sui/rész (42,6%) 4-metoximetil-1 -( 1 -metil-etil)-N-fenil-4-piperidinamint kapunk. 26. példa 102 súlyrész 4-oxo-l-(2-fenil-etil)-pipendin, 47 súlyrész anüin és 350 súlyrész ecetsav elegyébe 36 súlyrész káliumcianid 100 súlyrész vízzel készített oldatát csepegtetjük, ügyelve arra, hogy a lezajló exoterm reakció során az elegy ne melegedjék 35—45 C°-nál magasabb hőmérsékletre. A beadagolás után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 650 súlyrész vizes ammóniumhidroxid-oldatba öntjük, és az oldathoz 500 súlyrész zúzott jeget adunk. Az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot káliumkarbonát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A szilárd maradékot diizopropiléterrel eldörzsöljük, majd szobahőmérsékleten szárítjuk. 59 súlyrész 120—121 C°-on olvadó 4-anilino-4-ciano-l-(2-fenil-etil)-piperidint kapunk. 4500 súlyrész kénsavhoz részletekben 710 súlyrész 4-fenilamino-l -(2-fenil-etil)-4-piperidin-karbonitrilt adunk, ügyelve arra, hogy az elegy ne melegedjék 25 C°-nál magasabb hőmérsékletre. A beadagolás után az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 000 súlyrész zúzott jég és 3600 súlyrész vizes ammóniumhidroxid-oldat keverékébe öntjük. A terméket 7500 súlyrész triklórmetánnal kivonjuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 140 súly rész diizopropiléterrel elkeverjük, majd a terméket kiszűrjük és szárítjuk. 105 súlyrész 182,5 C°-on olvadó 4-fenilamino-1 -(2-fenil-etil)-4-piperidin-karboxamidot kapunk. 105 súlyrész 4-fenilamino-l -(2-fenil-etil)-4-piperidin-karboxamid, 53,7 súlyrész káliumhidroxid és 275 súlyrész 1,2-etándiol elegyét 20 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 1000 súlyrész vízbe öntjük, és a kapott elegyet hyflo szűrési segédanyagon keresztül szűrjük. A szűrletet sósavoldattal erősen (a kezdetben kivált szilárd anyag újbóli feloldódásáig) megsavanyítjuk. A kapott oldatot tömény vizes nátriumhidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk (exoterm reakció megy végbe), és melegen szűrjük. A szűrletből kikristályosítjuk a terméket. A kapott nyers terméket leszűrjük és vízből átkristályosítjuk. 59,5 súlyrész 300 C°-on bomlás közben olvadó 4 - f enilamino-1 -( 2-fenil-etil)-4-piperidinkarbonsav-nátriumsót kapunk. 27. példa 62,3 súlyrész 4-fenilamino-l-(2-fenil-etil)-4-piperidinkarbonsav-nátriumsó 28,4 súlyrész metiljodiddal készített oldatát keverés közben 100C°-ra melegítjük. Az elegyet 10C°-ra hűtjük, és az elegybe 340 súlyrész hexametilfoszforsavtriamidot csepegtetünk. Enyhén exoterm reakció megy végbe. A beadagolás után az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 800 súlyrész vízbe öntjük, és a terméket toluollal kivonjuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot diizopropiléterrel eldörzsöljük, majd a kivált szilárd anyagot leszűrjük és diizopropiléterből átkristályosítjuk. 20,3 súlyrész 94,9 C°-on olvadó 4-fenüamino-l -(2-fenil-etil)-4-piperidinkarbonsav-metilésztert kapunk. 28. példa A 27. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy metiljodid helyett ekvivalens mennyiségű etiljodidot, 2-bróm-propánt, 3-bróm-1-propánt, illetve benzilkloridot használunk fel. A következő termékeket kapjuk: 4-fenilamino-l -(2-fenil-etil)-4- -piperidinkarbonsav-etilészter, op.: 65,4 C° (hozam: 45,2 súlyrész), 4-fenilamino-l -{2-fenil-etil)-4- -piperidinkarbonsav-izopropilészter, op.: 78,5 C° (hozam: 7,2 súlyrész), 4-fenilamino-l -(2-fenil-etil)-4- -piperidinkarbonsav-2-propenilészter, op.: 57,2 C° (hozam: 6,7 súlyrész) és 4-fenilamino-1 -{2-fenil-etil)-4- -piperidinkarbonsav-benzilészter, op.: 76,7 C° (hozam: 7,6 súlyrész). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 55 17
