172963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-(4-piperidinil)-n-fenil-amidok és karbamátok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
27 172963 28 98 súlyrész 4-[N-(3-metoxi-fenil)-amino)-1 -benzü-4-piperidinkarbonsav 660 súlyrész vízmentes hexametilfoszforsavtriamiddal készített oldatához keverés közben, részletekben 9,7 súlyrész 78%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót adunk. Exoterm reakció indul be, és az elegy 40 C°-ra melegedik. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 45 súlyrész metiljodidot csepegtetünk az elegybe. A beadagolás után az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 360 súlyrész toluollal hígítjuk. Az elegyet vizzel, 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, száriljuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot 2-propanolos közegben oxalátjává alakítjuk. A sót leszűrjük és etanolból kristályosítjuk. 57 súlyrész 182,5 C°-on olvadó 4-[N-(3-metoxi-fenil)-amino]-l-benzil-4 -piperidinkarbonsav-metilészter-oxalátot kapunk. 8. példa 9. példa A 8. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy a megfelelően szubsztituált 4-piperidinkarbonsavakból indulunk ki, és reagensként metiljodidot vagv etiljodidot alkalmazunk. A következő termékeket kapjuk: 4-[(4-metil-fenil)-amino]-l -benzil-4- -piperidinkarbonsav-etüészter-dihidroklorid, op.: 213,4C° (hozam: 49,3 súlyrész), 4-[(4-fluor-fenil)-anúno]-l -benzil-4- -piperidinkarbonsav-metilészter-oxalát, op.: 168,6 C° (hozam: 44,1 súlyrész), 4-[(4-metoxi-fenil)-amino]-l -benzü-4- -piperidinkarbonsav-metUszter-oxalát, op.: 177-185 C° (hozam: 8,5 súlyrész és 4-[(3-trifluormetil-fenil)-amino]-l - -benzil-4-piperidinkarbonsav-metüészter-hidroklorid, op.: 120,4 C° (hozam: 1,2 súlyrész). 10. példa 75,7 súlyrész 4-[(4-fluor-fenil)-amino]-l-benzü-4- -piperidinkarbonsavat 100 C°-on 489 súlyrész vizmentes hexametilfoszforsavtriamidban oldunk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és 7,07 súlyrész 78%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót adunk hozzá részletekben. Exoterm reakció indul be, és az elegy 40 C°-ra melegedik. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd az elegybe 25,2 súlyrész brómetánt csepegtetünk. A beadagolás után az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd toluollal hígítjuk, és az elegyet vízbe öntjük. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist toluollal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesitjük, 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot tisztítás céljából szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 5% metanolt tartalmazó triklórmetánt használunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az eluálószert lepároljuk. Az olajos maradékot dietiléter és 2-propanol elegyében hidroklorid-sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük és etanolból kristályosítjuk. 61,4 súlyrész 4-[(4-fluor-fenil)-amino]-l-benzil-1 -piperidinkarbonsav-etilészter-dihidrokloridot kapunk, op.: 219,8 C°. 11. példa 32,5 súlyrész 4-fenilaminno-l -benzil-4-piperidinkarbonsav-metilészter és 200 súlyrész elegyéhez 5 súlyrész 10%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot diizopropiléterrel eldörzsöljük, a kivált szilárd anyagot leszűrjük, és vákuumban szárítjuk. 20 súlyrész (85%) 4-fenilamino-4-piperidinkarbonsav-metilésztert kapunk, op.: 139,1 C°. 12. példa A 11. példában leírt eljárással állítjuk elő az alább felsorolt vegyületeket ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagokból: 4-[(3-trifluormetil-fenil)-amino]-4- -piperidinkarbonsav-metilészter, op.: 98,1 C° (hozam: 1,8 súlyrész), 4-[(4-metoxi-fenil)-amino]-4- -piperidinkarbonsav-metilészter-dihidroklorid, op.: 183,7 C° (hozam: 7,7 súlyrész), 4-[(4-fluor-fenil)-amino]-4- -piperidinkarbonsav-metilészt er, op.: 83,7 C° (hozam: 11 súlyrész), 4-[(3-metoxi-fenil)-amino]-4- -piperidinkarbonsav-metüészter, olajos anyag (hozam: 39,8 súlyrész), 4-[(4-metil-fenil)-anúno-4-piperidinkarbonsav-etilészter-szeszkvioxalát, op.: 168,1 C° (hozam: 31,3 súlyrész), 4-[(4-fluor-fenil)-amino]-4-piperidinkarbonsav-etilészter-dihidroklorid, op.: 187,8 C° (hozam: 30 súlyrész) és 4-anilino -izonipekotinsav-etilészter, op.: 121,8 Cr (hozam: 7,2 súlyrész). Az 1—3. vegyület előállítása során oldószerként metanolt, a 4—6. vegyület előállítása során oldószerként etanolt, míg a 7. vegyület előállítása során oldószerként ecetsavat használunk. 13. példa 18,5 súlyrész 2-bróm-propán, 25 súlyrész 4-fenilamin 0-4-pi peri dinkarbonsav-etilészter, 25 súlyrész nátriumkarbonát, 1 súlyrész káliumjodid és 400 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
