172961. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-homo-szteroidok előállítására
5 172961 6 Eljárásunk b) változata szerint a (II) általános képletű vegyületek oxidációját Oppenauer módszerével (pl. alumíniumizopropiláttal) vagy oxidálószerekkel (pl. krómtrioxiddal, pl. Jones-reagenssel) vagy Pfitzner-Moffatt módszerével dimetilszulfoxid/diciklohexilkarbodiimid-rendszerrel (mikor is az elsődlegesen keletkező A5-3-ketont A4-3-ketonná kell átizomerizálni) vagy piridin/kéntrioxid-eleggyel hajtjuk végre. Eljárásunk c) változata szerint a (III) általános képletű szteroidok 6-helyzetű halogénezését önmagában ismert módon végezhetjük el. Egy (III) általános képletű, a 6,7-helyzetben telített D-homo-szteroidot halogénezőszerrel (pl. egy N-klóramiddal vagy -imiddel, mint pl. N-klór-szukcinimiddel) vagy elemi klórral halogénezhetünk [J. Am. Chem. 72. 4534 (1950)]. A 6-helyzetű halogénezést előnyösen oly módon végezhetjük el, hogy egy (III) általános képletű, a 6,7-helyzetben telített D-homo-szteroidot 3-enol-észterré vagy 3-enol-éterré (pl. 3-enol-acetáttá) alakítunk, melyet klórral [J. Am. Chem. Soc. 82, 1230 (I960)], valamely N-klór-imiddel [J. Am. Chem. Soc. 82, 1230 (1960), 77, 3827 (1955)], vagy perklórilfluoriddal [J. Am. Chem. Soc. 81, 5259 (1959), Chem, und Ind. (1959) 1317] reagáltatunk. Fluorozószerként trifluormetilhipofluorit is alkalmazható. Amennyiben a fent ismertetett halogénezési eljárásoknál izomerkeveréket (6a- és 6/3-halogén-szteroidok keverék) kapunk, ezt önmagukban ismert módszerekkel (pl. kromatografálással) a tiszta izomerekké szétválaszthatjuk. Egy kapott 6/3-halogén-D-homo-szteroidot (azaz 6/3-fluor- vagy 6/3-klór-vegyületet) valamely savval (különösen ásványi savval, pl. sósavval vagy hidrogénbromiddal) oldószerben (pl. dioxánban vagy jégecetben) történő kezeléssel izomerizálhatunk. Eljárásunk d) változata szerint a metilezést oly módon végezhetjük el, hogy a (III) általános képletű kiindulási anyagot 3-enol-éterré alakítjuk (pl. ortohangyasavészterrel, mint pl. etilortoformiáttal valamely sav, pl. p-toluolszulfonsav jelenlétében, adott esetben a megfelelő alkohol hozzáadása közben történő kezeléssel, vagy a (III) általános képletű kiindulási anyag és egy dialkoxipropén, pl. 2,2-dimetoxipropán metanol-dimetilformamid-elegyben p-toluolszulfonsav jelenlétében történő reagáltatásával), majd a kapott enolétert valamely tetrahalogénmetánnal (pl. széntetrabromiddal, diklórdibrómmetánnal vagy triklórbrómmetánnal) a megfelelő trihalogénmetil-A4-3-ketonná alakítjuk, a kapott termékből valamely bázissal (pl. kollidinnel) történő kezeléssel dihalogénmetilén-A4-3-ketont képezünk, melyet enyhe körülmények között végrehajtott katalitikus hidrogénezéssel (pl. palládium-stronciumkarbonát jelenlétében) a megfelelő 6a-metil-A4-3-ketonná alakítunk. A metilezést oly módon is elvégezhetjük, hogy egy (III) általános képletű 1,2-telített D-homo-szteroidot a fent ismertetett módon 3-enol-éterré alakítunk, melyet önmagában ismert módon a megfelelő 6-formil-származékká alakítunk, a formil-csoportot nátriumbórhidriddel hidroximetil-csoporttá redukáljuk, majd a reakcióterméket az enoléter lehasítása közben dehidratáljuk, mikor is egy (XV) általános képletű D-homo-szteroidot kapunk (ahol R9, Ru, R17a és R20 jelentése az előzőekben megadott). Az előző 6-metilén közbenső termékeket a (III) általános képletű vegyületeknek 3-enaminná történő átalakításával (pl. 3-pirrolidinium-enamin), formaldehiddel történő hidroximetilezéssel és savakkal (pl. p-toluolszulfonsawal) végrehajtott vízlehasítással is előállíthatjuk. Az ily módon kapott (XV) általános képletű 6-metilén-D-homo-szteroidokat önmagában ismert módon katalitikus hidrogénezéssel, azaz ismert hidrogénező katalizátorok jelenlétében a megfelelő 6-metil-vegyületekké alakíthatjuk. Eljárásunk e) és f) változata szerint a (VI), illetve (VII) általános képletű kiindulási anyagot célszerűen megfelelő oldószerben (pl. valamely éterben, mint pl. tetrahidrofuránban vagy dioxánban, klórozott szénhidrogénben, pl. metilénkloridban vagy kloroformban, valamely ketonban pl. acetonban) oldjuk és az addicionálandó reaktánssal reakcióba hozzuk. A hipoklórossavat vagy hipobrómossavat célszerűen a reakcióelegyben fejlesztjük pl. N-bróm- vagy N-klór-amidokból vagy -imidekből, mint pl. N-klór-szukcinimidből vagy N-bróm-acetamidból erős savval, előnyösen perklórsawal. Az f) eljárás-változatot előnyösen (I) általános képletű 9-fluor-ll-hidroxi-D-homo-szteroidok előállítására alkalmazhatjuk. Eljárásunk g) változata esetében előbb a (IX) általános képletű vegyületek 3-helyzetében levő keto-csoportot és a —COOR20 csoportot megvédjük. A 3-keto-csoportot ketálképzéssel vagy — 1,2-helyzetű kettőskötés jelenléte esetén — enamin-képzéssel is megvédhetjük. A 20-karboxil-csoportot etanolaminnal vagy 2,2-dimetil-aziridinnel történő kezeléssel oxazolin alakjában védhetjük meg [Tetrah. Letters 30, 3031 (1972)]. Ezeket a védő-csoportokat savas hidrolízissel távolíthatjuk el. Egy A1’4-3-ketont szekunder aminnal titántetraklorid jelenlétében A 1>3>s-3-enaminná alakíthatunk. Az ily módon védett vegyület 11-ketocsoportját komplex fémhidridekkel (pl. lítiumalumíniumhidriddel, nátriumbórhidriddel vagy diizobutilalumíniumhidriddel) redukálhatjuk. Eljárásunk h) változata szerint az oxidációt oxidálószerekkel, pl. krómsavval, mint pl. krómtrioxid/kénsav-rendszerrel acetonban vagy krómtrioxid/piridin-rendszerrel végezhetjük el. Eljárásunk i) változata szerint a 17a-hidroxil-csoport acilezését önmagában ismert módon pl. valamely acilezőszerrel (pl. egy sav-kloriddal vagy -anhidriddel) savmegkötőszer (pl. piridin vagy trietilamin) vagy erős sav katalizátor (pl. p-toluolszulfonsav) jelenlétében történő kezeléssel végezhetjük el. Reakcióközegként hidroxil-csoportot nem tartalmazó szerves oldószereket (pl. klórozott szénhidrogéneket, mint pl. metilénkloridot, vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
