172958. lajstromszámú szabadalom • Eljárás polién vegyületek előállítására
I 172958 8 A készítményeket enterális, vagy parenterális adagolásra alkalmas formában formulázhatjuk. Az enterális adagolásra alkalmas készítmények pl. tabletták, kapszulák, drazsék, szirupok, szuszpenziók, oldatok vagy kúpok lehetnek. A parenterális adagolásra alkalmas készítményeket infúziós vagy injekciós oldatok alakjában formulázhatjuk. Az adagolást az alkalmazás módjától, a felhasználási körülményektől és a beteg szükségleteitől függően választjuk meg. Az (I) általános képletű vegyületeket 5 -200mg-os napi dózisban egy vagy több részletben adagolhatjuk. Előnyösen alkalmazhatunk kb. 10-100 mg hatóanyagtartalmú kapszulákat. A gyógyászai készítmények iners vagy farmakodinamikailag hatásos adalékanyagokat tartalmazhatnak. A tabletták vagy granulák többfajta kötőanyagot, töltőanyagot, hordozóanyagot vagy hígítóanyagot tartalmazhatnak. A folyékony készítmények pl. steril vízzel elegyedő oldatok lehetnek. A kapszulák a hatóanyagon kívül töltőanyagot vagy sűrítőanyagot tartalmaznak. A készítményekhez továbbá ízjavító adalékanyagokat, a szokásos konzerváló-, stabilizáló-, szétesést elősegítő vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket vagy más adalékokat is adhatunk. A fent említett hordozóanyagok és hígítóanyagok szervetlen vagy szerves anyagok lehetnek (pl. víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, gumiarabicum, polialkilénglikolok stb.). A készítmények előállításánál csak nem-toxikus segédanyagokat alkalmazhatunk. A helyi felhasználásra szolgáló készítmények kenőcsök, tinkturák, krémek, oldatok, öblítő folyadékok, permetek, szuszpenziók stb. lehetnek. Előnyösen kenőcsöket, krémeket vagy oldatokat készíthetünk. A helyi alkalmazásra szolgáló készítményeket oly modem állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot nem-toxikus, iners, helyi felhasználásra alkalmas, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal összekeverjük. Helyi felhasználásra célszerűen pl. 0,01 —0,3%-os, előnyösen 0,02-0,1%-os oldatokat, vagy kb. 0,05—5%-os, előnyösen kb. 0,1—2,0%-os kenőcsöket vagy krémeket alkalmazhatunk. A készítményekhez adott esetben antioxidánsokat (pl. tokoferolt, N-metil^y-tokoferamint, butilezett hidroxianizdt vagy butilezett hidroxitoluolt) adhatunk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 9,9 g (2-klór-4-metoxi-3,5,6-trimetil-benzil)-trifenil-foszfóniumldoridot 50 ml dimetilformami dban oldunk. Az oldathoz 4,16 g 7-formil-3-metil-okta-2,4,6-trién-l -karbonsav-etilészter hozzáadása után 20C°-on 0,460 g nátriumból és 10 ml vízmentes etanolból frissen készített nátriumétilát-oldatot csepegtetünk. A reakdóelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml vízhez adjuk és hexánnal extraháljuk. A hexános extraktot metanol-víz-eleggyel háromszor kirázzuk, nátrium szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen történő abszorpcióval és 8 :2 arányú metilénklorid-hexán-eleggyel történő eluálással tisztítjuk. Az eluátumból kapott 9-(2- -klór-4-metoxi-3,5,6-trimetil-fenil)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraén-l-karbonsav-etilészter hexános átkristályosítás után 90 C°-on olvad. Kitermelés: 50,6%. A kiindulási anyagként felhasznált (2-klót-4-metoxi-3,5,6-trimetil-benzil)-trifenil-foszfóniumkloridot pl. a következőképpen állíthatjuk elő: 189 g 3-klór-4,6-dimetil-benzilkloridot 1500 ml 5 n nátriumhidroxid-oldatban felveszünk. Az elegyet keverés közben 2 óra alatt 195 g cinkporral elegyítjük. Az exoterm reakció hőmérsékletéi hűtéssel 70C°-on tartjuk. A reakcióelegyet 12 órán át 50C°-on keverjük, majd szűrjük. A szűrletet 3 x 800 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktot vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 2-klór-3,5,6-trimetil-benzolt kovasavgélen történő adszorpcióval és 9 :1 arányú hexán-metilénklorid-eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A vegyület forráspontja 81 Ca/9 Hgmm. 70 g 2-klór-3,5,6-trimetil-benzolt 30 perc alatt keverés közben 400 ml 0 C°-ra lehűtött 70 tf/o-os salétromsavba csepegtetünk. Az elegyet lassú hőmérséklet-emelkedés közben (+20C°-ig) 4 órán át keverjük majd jeges vízbe öntjük és éterrel kimerítően extraháljuk. Az éteres extraktokat 6x1000 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 2 -klór-4-nitro-3,5,6-trimetil-benzolt kovasavgélen történő adszorpcióval és 3 : 7 arányú hexán-benzol-eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A vegyület alacsony forráspontú petroléterből történő át kristályosítás után 79C°-on olvad. 114,5 g 2-klór-4-nitro-3,5,6-trimetil-benzolt 300 ml etilacetátban oldunk. Az oldatot 300 ml etanollal hígítjuk és 20 ml Raney-nikkel jelenlétében normál körülmények között hidrogénezzük. A hidrogénezést 43 liter hidrogén felvétele után abbahagyjuk. A katalizátort széndioxid-atmoszférában szűrjük és etanollal mossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 4-amino-2-klór-3,5,6-trimetü-benzol hexános átkristályosítás után 93 C°-on olvad. 65 g 4-anúno-2-klór-3,5,6-trimetil-benzolt keverés és hűtés közben 250 ml tömény kénsavhoz adunk. A hőmérséklet 60 C°-ra emelkedik. Az elegyet 750 g jég részletekben történő hozzáadása közben 0C°-ra hűtjük és 3 óra alatt 26,4 g nátriiunnitrit és 80 ml víz oldatával cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet 90 percen át 0-10C°-on keverjük, majd szűrjük. A szűrletet 600 ml 50 tf%-os kénsav becsepegtetése közben vízgőzdesztillációnak vetjük alá, a desztülátumot 3x1000 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktot nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 2-klór-4-hidroxi-3,5,6-trimetil-benzol hexános átkristályositás után 97 6°-on olvad. 76 g 2-ldór-4-hidroxi-3,5,6-trimetil-benzolt 400 ml metanol és 85,5 ml dfanetflszulfát hozzá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
