172954. lajstromszámú szabadalom • Eljárás háromszög mellett index8-as ergolén vázas vegyületek transzfer hidrogénezésére
3 172954 4 Kísérleteink során azt találtuk, hogy míg a A® -ergolénvázas vegyületek nyomás alatti katalitikus hidrogénezése nem egyértelmű és nem sztereospecifikus reakció, addig katalitikus transzfer hidrogénezéssel megfelelő katalizátor, hőmérsékletet és hidrogén-donort alkalmazva, nem várt módon, jó termeléssel, sztereospecifikusan lehet 8,9-dihidroszármazékot előállítani. Fentiek alapján a találmány tárgya eljárás I általános képletű A*-ergolén-vázas vegyületek — ahol R hidrogénatomot vagy metil-csoportot jelent és Rí metil- vagy hidroxi-metil-csoportot jelent — sztereoszelektív, transzfer hidrogénezésére Raney-nikkel katalizátor felhasználásával, amely abban áll, hogy a hidrogénezést légköri nyomáson, 90-160 C° hőmérsékleten, 3—6 szénatomszámú telített alifás- vagy monociklusos egyértékű alkanolban, vagy ilyen alkanolok elegyében végezzük. A találmány értelmében célszerűen úgy járunk el, hogy valamely I általános képletű vegyületet feloldunk hidrogén-donorként szolgáló izopropilalkoholban, dklohexanolban, 3-pentanolban, vagy ezek keverékében, és az oldathoz frissen készített Raney-nikkel katalizátort adunk, majd a reakcióelegyet légköri nyomáson, keverés közben 1—4 órán át 90—110C° közötti hőmérsékleten tartjuk. A redukció lefolyását vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal követjük. A redukció befejeződése után a terméket oly módon nyerhetjük ki a reakcióelegyből, hogy a katalizátort kiszűrjük, és az alkohol feleslegének bepárlása után az oldatból kristályosán kivált 8,9-dihidrovegyületet elkülönítjük. A találmány szerinti eljárás főbb előnyei: nem igényel különleges berendezést, hiszen a reakció légköri nyomáson az oldószer forráspontján keveréssel végezhető, tehát az eljárás ipari megvalósításra kiválóan alkalmas. Az új eljárással az eddig ismert vegyületeket egyszerűen és gyorsan, így gazdaságosabban állíthatjuk elő. Az ismert oldószerekhez viszonyítva az eljárás kedvezőbb termelést biztosít. A találmány szerint előállított 8,9-dihidrovegyületek gyógyászatilag hatásos félszintetikus vegyületek kiindulási anyagát képezik. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg: 1. példa 8,9-Dihidro-elimoklavin 50 g elimoklavint oldunk 2000 ml 3-pentanol és 2000 ml izopropilalkohol elegyében. Az oldatot keverés közben olajfürdőn 90-100 C°-ra melegítjük, és hozzáadunk 25 g frissen készített Raney-nikkel katalizátort. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 3 órán keresztül. A reakcióelegyből a katalizátort kiszűrjük, majd háromszor átmossuk metanol és kloroform 1 :1 arányú elegyével. Az egyesített oldatokat vákuumban kristálykiválásig betöményítjük. A kristályosodást több napon át hűtőszekrényben való tartással segítjük elő, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, izopropanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. A hidrogénezési reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal követjük. [DC-Alufolien Kieselgel 60 (5553) MERCK-lemezen, kloroform-víz-metanol (100 :1,5 : 30) eleggyel futtatunk és Van Urk reagenssel hívjuk elő]. Az így kapott 45 g (90%) 8,9-dihidro-elimoklavin 242 C*-on olvad, [a]TM = -92° (c = 0,5, piridin). 2. példa 8,9-Dihidro-aeroklavin 10 g agroklavint 500 ml dklohexanolban oldunk. A kapott oldatot keverés közben 150-160 C° körüli hőmérsékletre melegítjük, és hozzáadunk 2,5 g frissen készített Raney-nikkel katalizátort. A reakdóelegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 1 órán át, majd kiszűrjük a katalizátort belőle, és háromszor 50 ml cildohexanollal átmossuk. Az egyesített oldatokat vákuumban kristálykiválásig betöményítjük. A kristályosodást több napon át hűtőszekrényben való tartással segítjük elő, majd a kivált kristályokat szűrjük, és vákuumban szárítjuk. Az így kapott 9,5 g (95%) 8,9-dihidro-agroklavin 242-44 C^-on olvad, [a]^0 - -110° (c = 0,5, piridin). 3. példa l-Metil-8,9-dihidro-elimoklavin A címben megadott vegyületet 5,0 g 1-metil-elimoklavinból állítjuk elő az 1, példában leírt eljárással. Az így kapott 4,6 g (91%) l-metil-8,9-dihidro-elimoklavin 243-46 C*-on olvad, [ft]p° = —98° (c = 0,5, piridin). 4. példa 1 -Me til-8,9-dihidro-agroklavin 5,0 g 1-metil-agroklavint 200 ml 3-pentanolban oldunk. A kapott oldatot keverés közben 110—120 C° körüli hőmérsékletre melegítjük, és hozzáadunk 1,2 g frissen készített Raney-nikkel katalizátort. A továbbiakban a 2. példában leírt eljárás szerint járunk el. Az így kapott 4,4 g (89%) l-metil-8,9-dihidro-agroklavin 228-230 C*-on olvad. [o]d° = -120° (c = 0,5, piridin). Szabadalmi igénypont: Eljárás I általános képletű A® -ergolén-vázas vegyületek — ahol R hidrogénatomot vagy metil-cso-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
