172934. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új heteroaril-4-, illetve 5-nitro imidazol származékok előállítására
3 172934 4 l-[5-metilszulfonil-tiazolil-(2)]-2-oxo-3- -[ l-metil-5-nitro-imidazolil-(2)]-tetrahidro-imidazol (5. jelű vegyület), 1 -[ pirimidinil-(2)]-2-oxo-3-[ 1 -metil-5-nitro-imidazolil-(2)]-tetrahidro-imidazol (6. jelű vegyület). összehasonlító anyagként a 166 379 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett l-fenil-3-[l-metil-5-nitro-imidazolil-(2)]-4-imidazolin-2-tiont (7. jelű vegyület) alkalmaztuk. A minimális gátló koncentrációt (MIC) részben a V. Bryson és W. Szybalsky által ismertetett grádiens-teszttel [Microbial Selection Science 116, 45-51, (1952)], részben ún. hígítási próbával vizsgáltuk. Az eredményeket az „A” illetve „B” táblázat szemlélteti. „A” táblázat Vizsgált vegyület In vitro MIC mcg/ml MIC mcg/ml Staph, aur. B. subtilis K 322 K 65 1. 30 10 2. 50 2 3. 30 10 4. 60 10 5. 50 10 6. >100 10 7. >100 20 „B” táblázat In vitro Vizsgált vegyület Bacto Endamoeba Medium-Difco MIC meg/ml E. histolytica 1. 1 2. 1 3. 1 4. 1 5. 1 6. 1 7. 1 Mint az Entamoeba histolytica-val szembeni minimális gátló koncentráció szemlélteti („B” táblázat), a találmányunk szerinti új 1-6. jelű vegyületek igen jó hatással rendelkeznek és amellett, hogy az amőbákkal szembeni hatásuk legalább ugyanolyan jó mint az ismert 7. jelű vegyületé, egyidejűleg lényegesen jobb antibakterális hatást mutatnak („A” táblázat). A találmányunk szerinti vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyületeket ismertet a 165 182 számú magyar szabadalmi leírás. Különösen előnyösek azok az (la) általános képiem vegyületek, melyek képletében R, hidrogénatomot, R3 metil-csoportot, R» p-fluorfenil-csoportot, tiazolil-(2)-, ciklopentano[ 1,2-d]tiazolil-(2)-, 5-acetil-tiazolil-(2)-, 5-metilszulfonil-tiazolil-(2)-, piridil-(2)-, pirimidinil-(2)-, piperidil-(3)-, tiadiazolil-(2)- vagy 5-etil-tiadiazolil-(2)-csoportot és alk etilén-csoportot jelent. Az (I) általános képletű új imidazol-származékok közül különösen ki kell emelnünk az 1,3-bisz-[ 1 -metil-4-nitro-imidizalil-(2)]-2-oxo-tetrahidro-imidazolt, az 1 -[tiazolil-(2)]-2-oxo-3-[ 1 -metil-5-nitro-imidazolil-(2)]-tetrahidro-imidazolt, az l-[5- -metilszulfo nil-tiazolil-(2)]-2-oxo-3-[ 1 -metil-5-nitro-imidazolil-(2)]-tetrahidro-imidazolt, az l-[pirimidinil-(2)]-2-oxo-3-[ 1 -metil-5-nitro-imidazolil-(2)]-tetrahidro-imidazolt, az l-[l,3,4-tiadiazolil-(2)]-2-oxo-3- -[ 1 -metil-5-nitro-imidazolil-(2)]-tetrahidro-imidazolt, az l-[ciklopentano[l ,2-d]tiazolil-(2)]-2-oxo-3-[l-metil-5-nitro-imidazolil-(2)]-tetrahidro-imidazolt és különösen az l-[tiazolil-(2)]-2-oxo-3-[l-metil-5-nitro-imidazolil-(2)]-tetrahidro-imidazolt, amelyek az egészséges hörcsögök máján, amelyet mesterségesen Entamoeba histolytica-val fertőztek, 30 és 100 mg/kg p.o. dózisban a képződött tályogot jelentős mértékben gyógyítják. Az új imidazol-származékokat önmagában ismert módon állítjuk elő, például oly módon, hogy a) valamely (II) általános képletű imidazol-származékot - mely képletben R, jelentése hidrogénatom, R2 jelentése nitro-csoport és R3 jelentése a fenti, és X valamely reakcióképesen észterezett hidroxil-csoportot, valamely reakcióképesen éterezett hidroxil-csoportot, valamely szabad vagy éterezett merkapto-csoportot, egy ammóniumcsoportot vagy egy aril- vagy alkil-szulfonil-csoportot jelent — valamely (III) általános képletű vegyülettel — mely képletben R4 és alk jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R2 nitrocsoportot jelent, valamely (IV) általános képletű imidazol-származékot —mely képletben R3, R* és alk jelentése a fenti és Rí ’ és R2 ’ szubsztituensek hidrogénatomot jelentenek — nitrátunk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 nitrocsoportot jelent, egy alkálifémjodiddal vagy egy R3 J általános képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
