172924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nagyfokú antibiotikus hatású rifamicin-származékok előállítására
3 172924 4 A IV általános képletű vegyületek, valamint ezek 1 6,1 7,1 8,1 9-tetrahidro- és 16,17,18,19,28,29-hexahidro-származékainak előállítására szolgáló eljárást az 1 670 377 számú NSZK-beli szabadalmi leírás és a 2 548 148 számú NSZK-beli közzétételi irat tartalmazza. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint az I általános képletű rifamidn-származékok előállítására oly módon járunk el, hogy egy fent említett III általános képletű vegyületet, cink és ecetsav jelenlétében egy X—CH2 -Hal általános képletű, ahol az X jelentése a fent megadott, halogénvegyülettel reagáltatunk. A találmány szerinti eljárást a következőkben, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. 1. példa 8 g 3-amino-4-dezoxo-4-imino-rifamicin-S-et 15 ml tetrahidro-furánban oldunk, hozzáadunk 5 ml benzaldehidet, 25 ml ecetsavat és 1 g cinket, majd 10 percig kevertetjük az elegyet. Kiszűijük a reagálatlan cinket, és 20 g nátrium-szulfit 300 ml vízzel készült oldatához csepegtetjük a szűrletet. Kiszűrjük az üy módon nyert csapadékot, vízzel kimossuk, és 40 C°-on, csökkentett nyomáson megszárítjuk. Kloroformból átkristályosítva 6,5 g I általános képletű vegyületet (Y —= acetilcsoport, X = fenilcsoport) nyerünk. A kloroformban mint oldószerben felvett NMR-spektrumban megjelenő legfontosabb csúcsok a következő 5-értékeknél találhatók: 0,81, 0,92, 1,00, 1,9, 1,97, 2,14, 2,26 3,02, 3,33, 3,47 3,59, 3,77, 4,65, 4,75, 4,82, 4,93, 5,06, 5,15, 5,27, 6,22, 6,42, 6,58, 7,31 ppm, továbbá 7,47 ppm és 8,25 ppm között összeolvadt jelek figyelhetők meg (belső referenciaanyag: tetrametil-szilán). A kálium-bromid-pasztillában felvett infravörös spektrum legfontosabb csúcsai: 3460, 3360, 3190, 2970, 2930, 2880, 2830, 1710, 1670, 1640, 1600, 1575, 1550, 1528, 1460, 1410, 1370, 1320, 1255, 1242, 1215, 1192, 1160, 1150 (váll), 1125, 1095, 1060, 1050 (váll), 1020, 975, 945, 920, 880, 798, 780 és 695 cm-1 hullámszám-értéknél jelennek meg. A metanolban mint oldószerben felvett elektron-abszorpciós spektrum maximumai 435, 320 és 265 nm-nél találhatók. 2. példa 8 g 3-amino-4-dezoxo-4-imino-rifamicin-S-et 1 g cinkkel, 7 ml 2-klór-benzaldehiddel és 30 ml 96%-os ecetsavval reagáltatunk. 10 perces, szobahőmérsékleten végzett kevertetés után kiszűijük a fölös cinket, 20 g nátrium-szulfit 300 ml vízzel készült oldatához csepegtetjük a szűrletet, és erélyesen kevertetjük. Kiszűijük a csapadékot, vízzel kimossuk, és 40C°-os szárítószekrényben szárítjuk. 80 C°-on feloldjuk 100 ml xilolban, forrón leszűrjük az oldatot, majd 3 órai állás után újra leszűrjük. Térfogatának felére betöményítjük a szűrletet, és hűtőszekrényben kristályosodni hagyjuk. Szűrés és szárítószekrényben végzett szárítás útján 6,1 g I általános képletű vegyületet (Y = acetilcsoport, X = 2-klór-fenil-csoport) nyerünk. A termék metanolban mint oldószerben felvett elektron-abszorpciós spektrumának maximumai 435 (eraol = 12,900), 320 (váll) és 317 (emol = 41 700) nm-nél találhatók. A nujolban felvett infravörös spektrum legfontosabb csúcsai: 3375, 3225, 1730 (váll), 1715, 1685, 1640, 1605, 1570, 1555, 1530, 1315, 1255, 1235, 1210, 1165, 1100, 1045, 1015, 970, 945, 920, 895, 820, 795, 780, 725 és 685 cm-1 hullámszám-értéknél vannak. 3. példa 8 g 3-amino-4-dezoxo-4-imino-rifamicin-S-et 3 g vassal, 9 ml 2-tiofén-karboxaldehiddel és 30 ml ecetsavval reagáltatunk. 35C°-on 15 percig kevertetjük az elegyet, kiszűijük a fölös vasat, és 20 g nátrium-szulfit 300 ml vízzel készült oldatához csepegtetjük a szűrletet. Kiszűijük a csapadékot, vízzel kimossuk, és megszárítjuk. Diizopropil-éterből átkristályosítva 5,1 g I általános képletű vegyületet (Y = acetilcsoport, X = 2-tienil-csoport) nyerünk. Kloroformban mint oldószerben felvett NMR•spektrumában a legfontosabb csúcsok a következő 5értékeknél jelennek meg: 0,87, 1,00, 1,10, 1,20, 1,87,1,98, 2,12, 2,27,3,02, 6,22, 6,42, 6,61, 8,81, 12,50, 12,76, 13,95 ppm (belső referenciaanyag: tetrametil-szilán). Deutériumoxid jelenlétében az utóbbi négy csúcs eltűnik. A kálium-bromid-pasztillában felvett infravörös spektrum legfontosabb csúcsai: 3500, 3460, 3350, 3180, 3120, 2970, 2880, 2830, 1715, 1670, 1640, 1600, 1560,1525, 1480, 1460,1410, 1370, 1315, 1255, 1240, 1230, 1210, 1185, 1165, 1145, 1125 (váll), 1100, 1050, 1018, 973, 942, 900, 875, 850, 830, 798, 755, 742, 722 és 698 cm'1 hullámszám-értéknél jelennek meg. A metanolban mint oldószerben felvett elektron-abszorpciós spektrum maximumai 440 és 322 nm-nél találhatók, továbbá egy váll 335 nm-nél. Hasonlóan, a 3-amino-4-dezoxo-4-imino-25-dezacetil-rifamicin S-ből kiindulva, és hasonló módon eljárva a megfelelő 25-dezacetil-származékhoz jutunk. 4. példa 8 g 3-amino-4-dezoxo-4-imino-rifamicin-S-et 15 ml dioxánban 1 g cinkkel, 25 ml 96%-os ecetsavval és 1,5 g trioxi-metilénnel reagáltatunk. 30 percen át 45 C°-on kevertetjük az elegyet, utána kiszűrjük a fölös cinket, 15 g nátrium-szulfit 400 ml vízzel készült oldatába öntjük a szűrletet, és a kívánt csapadékot kiszűrjük. 40 C°-on, csökkentett nyomáson megszárítjuk, majd metanolból átkristályosítjuk a terméket, ily módon 3,6 g I általános képletű vegyületet (Y = acetilcsoport, X = hidrogénatom) nyerünk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
