172895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolszármazékok előállítására
3 172895 4 ezt követően adott esetben az a) és b) eljárásváltozattal kapott vegyületeket fiziológiailag elviselhető sóikká alakítjuk. Rí és R# jelentésében az alkil-csoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak, amelyek 1—4, illetve 1—6 szénatommal rendelkeznek, így előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, terc-butil- és n-hexil-csoportok jönnek számításba. R2 és R3 alkil-csoportként egyenes vagy elágazó szénláncú, kis és közepes szénatomszámú, 1-10 szénatomos alkil-csoport, így például metil-, propil-, izopentil-, n-hexil-, n-oktil-, 1,1,3,3-tetrametilbutil- és n-decil-csoportok jönnek számításba. Előnyösen az 1—8 szénatomos csoportok. Az alkoxi-csoportokban és az alkilmerkapto-csoportokban alkil-gyökökként a felsorolt 1 —4 szénatomos alkil-csoportok jönnek számításba. Halogénatomokon fluor- és jódatomokat, előnyösen azonban bróm- és klóratomokat kell érteni. 3—6 szénatomos alkenil-csoportokon egyenes vagy elágazó szénláncú alkenil-csoportokat, előnyösen 3—4 szénatomos alkenil-csoportokat, így például allil-, 2-butenil-, 3-butenil-, 1-metilpropenilvagy 2-metilpropenil-csoportokat kell érteni. 3-6 szénatomos alidnil-csoportokként egyenes vagy elágazó szénláncú alkinil-csoportok, előnyösen 3-4 szénatomos alkinil-csoportok, így 2-propinil-, 2-butinil-, 3-butinil- és 1-metil-2-propinil-csoportok jönnek számításba. Az alkil-csoport az R4 szubsztituens fenilalkil-csoportjaiban egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-csoport, így például fenilalkil-csoportként az 1-feniletil-, 1-fenil-2-propil-, 2-fenil-l-propil-, 2-fenil-2-propil-, l-fenil-1-butil-, l-fenil-2-butil-, 2-fenil-2-butil-, 3-fenil-2-butil-, 4-fenil-2-butil-, 2-metil-l-fenil-l-propil- és a 4-fenil-l-butil-csoport említhető. Előnyösek a fenilmetil-, feniletú- és fenilpropil-csoportok, különösen az alkilláncban 1-2 szénatomot tartalmazó csoportok. Fiziológiásán elviselhető savakként szervetlen savak, így sósav, kénsav, salétromsav vagy foszforsav és szerves savak, így ecetsav, propionsav, tej sav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, benzoesav, szalicilsav, nikotinsav és heptaglukonsav, jönnek számításba. Reakcióképes észter-csoportokként előnyösen szulfoniloxi-csoportok, így metánszulfoniloxi-, benzolszulfoniloxi-, 4-toluolszulfoniloxi- és brómszulfoniloxi-csoportok jönnek számításba. Az (I) általános képletű imidazol-származékok mind az a), mind pedig a b) eljárásvÉ tozat szerint előállíthatók, mimellett az olyan vegyületek, ahol X = NH-csoport, előnyösen a b) eljárásváltozat szerint állíthatók elő. A (II) általános képletű vegyületnek az a) eljárásváltozat szerinti reakciója imidazollal valamely oldószerben, így például dimetilformamidban, hexametilfoszforsavtriamidban, valamely aromás szénhidrogénben, így benzolban vagy toluolban, valamely éterben, dietiléterben, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy 1,2-dimetoxietánban vagy valamely rövidszénláncú alkoholban vagy vízben, 0C° és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti, előnyösen 20 C° és a használt oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten vagy oldószer nélkül 80 C° és 200 C°, előnyösen 100 C° és 180 0°, közötti hőmérsékleten, célszerűen valamely alkalmas katalizátor, így p-toluolszulfonsav, rézpor vagy alkálíjodid, jelenlétében megy végbe, mimellett valamely katalizátor használata a kívánt reakciótermékek jobb kitermelését is elősegíti. Az imidazol szabad alakban vagy alkálisó formájában, amely imidazolból és egy alkálihidridből, alkáliamidból, alkálialkoholátból vagy alkálihidroxidból állítható elő, használható. A b) eljárásváltozatnak megf elelő reakció önmagában ismert módon megy végbe, mimellett a kiindulási anyagokat szabad alakban vagy sók formájában alkalmazzuk. Olyan kiindulási anyagokat, amelyeknél X jelentése oxigén- vagy kénatom, előnyösen sóalakban alkalmazunk, miközben először a (III) általános képletű vegyület alkálisóját képezzük valamely alkálibázissal, így például alkálihidriddel, alkáliamiddal, alkálialkoholáttal vagy alkálihidroxiddal. Az alkalmazott kiindulási anyagot azután valamely (IV) általános képletű vegyüíettel az előzőekben felsorolt oldószerek valamelyikében 0C° és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti, előnyösen 20 C° és 70 C° közötti, hőmérsékleten reagáltatjuk. A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok általában az irodalomból ismertek vagy ismert vegyületekből analóg eljárások segítségével előállíthatok. Az irodalomból [Bull. Soc. Chim. France (1973) 1179] ismertek hidroxibenzil-iniidazol-származékok, farmakológiai hatásukról azonban az irodalom nem tesz említést. Egy szovjet munkából [Khim. Geterotsikl. Soedin. 2 : 209-213 (1970), C. A. 65, 13686] ismertté váltak (l-imidazolil)-anizolok, a 67 1 6722 számú holland szabadalmi leírás ezek mellett általában alkiléterekről is tesz említést. Az 1-feniletil-imidazolból [J. Org. Chem. 22, 1323-26 (1957)] léteznek metiléter-származékok. Az említett éterek például bronchustágító, helyi érzéstelenítő és diuretikus szerekként kerülnek felhasználásra. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletnek megfelelő új vegyületek mind az ember-, mind az állatgyógyászai területén értékes gyógyszerek hatóanyagait alkotják, mivel csekély toxicitásuk mellett kitűnően hatnak dermatofiták, így Trichophyton rubrum és Trichophyton mentagrophytes ellen, úgyszintén élesztőgombák, így Candida albicans, ellen. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ezenkívül protozoák, különösen Trichomonas ellen, valamint Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok ellen hatásosak. Ezek a vegyületek továbbá szisztenükus gombafertőzések ellen is hatásosak. A következő I. Táblázatban a találmány szerinti vegyületek jó hatását mutatjuk be az 5-25. példa szerinti vegyületeken az ismert 1—4. számú példáidra! összehasonlítva. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
