172820. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiofénszármazékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19 172820 20 dón 5 C°-ra hűtjük és keverés közben 24,2 g (0,181 mól) alunűniumkloridot adunk hozzá fokozatosan. A keveréket ezután hagyjuk szobahőfokra melegedni és 24 órán át folyamatosan keverjük. Az oldatot hígított sósavval hidrolizáljuk és a szerves és vizes fázist dekantálással szétválasztjuk. Az organikus fázist vízzel, majd nátriumhidroxid oldattal mossuk, megszárítjuk és szárazra pároljuk. A 2,6-dimetil-anizol feleslegét enyhe vákuumban való melegítéssel eltávolítjuk. 27,8 g 2-etil-3-(3,5-dimetil-4-metoxi-benzoil)-benzo[b]tiofént kapunk. Kitermelés 71%. A termék olajos, nem kristályosodó vegyület. A fent leírt eljárást követve és a megfelelő kiindulási anyagokat használva a következő vegyületeket állíthatjuk elő: Vegyület Olvadáspont 2-metil-3-(3,5-dimetil4--metoxi-benzoil)-benzo[b}tiofén 2-n-propil-3-(3,5-dimetil-4-metoxi-benzoil)-benzo[b]tiofén 2-n-butil-3-(3,5-dimetil-4-metoxi-benzoil)-benzo[b]tiofén 2 -ciklohexil-3-( 3,5 -dimet il-4-metoxibenzoil)benzo[b]tiofén 2-izopropil-3-(3,5-dimetil-4-metoxi-benzoil)-benzo[b]tiofén 87 C° (40-80 C° forráspontú petroléterből átkristályosítva) (olajos, nem kristályosodó) (olajos, nem kristályosodó) (olajos, nem kristályosodó) (olajos, nem kristályosodó) Vegyület Olvadáspont 2-metil-3-(3,5-dimetil4- 5 -hidroxi-benzoil)■benzofbjtiofén 10 2-n-propil-3-(3,5-dimetil- 4-hidroxi-benzoil)-benzo[b]tiofén 15 2-n-butil-3-(3,5-dimetil-4-hidroxi-benzoil)--benzo[b]tiofén 20 2-ciklohexil-3-(3,5-dimetil- 4-hidroxi-benzoil)-benzo[b]tiofén 2-izopropil-3-(3,5-dimetil- 25 4-hidroxi-benzoil)-benzo[b]tiofén 167-168 C° (acetonból, illetőleg 100—120 C° forráspontú petroléterből történt átkristályosítás után) 148 C° (aceton és 100 — 120 C° forráspontú petroléter elegyéből átkristályosítva) 147 C° (100—140 0° forráspontú petroléter) 219 C° (benzol) 198-199 C° (benzolból átkristályosítva) f) 2-etil-3-(3,5-dimetil4-7-di-n-butilaminopropoxi-benzoil)-benzo[b]tiofénoxalát 30 előállítása. Hűtővel és csepegtető tölcsérrel ellátott negyed- 35 literes edénybe 4,75 g (0,015 mól) 2-etil-3-(3,5-dime t il-4-hi<íroxi-benzoil)-benzo[b]tiofént, 4,15 g (0,03 mól) vízmentes káliumkarbonátot, . 90 ml 1,2-diklóretánt és 2 ml vizet helyezünk. A keveréket ezután visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 40 melegítjük egy órán át és 41,1 g (0,02 mól) 3-di-n-butilamino-2-klór-propánt adunk hozzá, majd a melegítést további 8 órán át folytatjuk. e) 2-etil-3-(3,5-dimetil4-hidroxi-benzoil)-benzo[b]tiofén 45 előállítása. Hűtővel, mechanikus keverővei és hőmérővel ellátott félliteres edénybe 25 g (0,777 mól) 2-etil-3- -(3,5-dimetil4-metoxi-benzoü)-benzo[b]tiofént és 50 125 g piridin hidrokloridot helyezünk. Az oldatot ezután 210 C°-on melegítjük egy órán át, azután gyengén megsavanyított jégre öntjük. A szerves fázist éterrel extraháljuk, a 55 kapott éteres oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk és szárazra pároljuk. Kétszeres átkristályosítás után 100—120 C6 forráspontú petroléterből 12,1 g 2-etü-3-(3,5-dimetil4- -hidroxi-benzoil)-benzo[b]tiofént kapunk. Kitér- 60 mêlés 50%. Olvadáspont 129 C°. A fenti eljárás alkalmazásával a következő vegyületeket állíthatjuk elő a megfelelő kiindulási anyagokból: 65 A keveréket vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott maradékot éterrel felvesszük és oxálsawal kicsapjuk. Etilacetátból történő kétszeri átkristályosítás után 5 g 2-etil-3-(3,5-dimetil4-7-di-n-butilaminopropoxi-benzoil)-benzo[b]tiofénoxalátot kapunk. Kitermelés 88%. Olvadáspont 127 C°. A fent leírt eljárással a megfelelő kiindulási anyagokat használva az alább felsorolt vegyületeket állítjuk elő: Vegyület Olvadáspont: 2-metil-3-(3,5-dimetil4-7- 208 C°-dietilaminopropoxi-benzoil)- (etilacetátból -benzo[b]tiofén-hidroklorid átkristályosítva 2-metil-3-(3,5-dimetil4-7- 163 C°-di-n-propilaminopropoxi- (etilacetát) -benzoü)-benzo[b]tiofén-hidroklorid 10
