172797. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,11-dihidrodibenz (b,e)-oxepin-ecetsav és származékai, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 172797 16 22. példa 6,11 -dihidro-11 -oxodibenz[b,e]-oxepin-2- -ecetsav-izopropilészter A 4. példa szerinti eljárással 6,11-dihidro-11- -oxodibenz[b,e]-oxepin-2-ecetsavat 2-propanollal reagáltatunk. Színtelen kristályok alakjában a 6,11- -dihidro -1 l-oxodibenz[b,e]-oxepin-2-ecetsav-izopropilészterhez jutunk, amelynek olvadáspontja 67-68,5 C°. Elemzési adatok C19Hi804 képletre számítva: számított: C = 73,53%, H = 5,85%, talált: C = 73,59%, H = 5,92%. 23. példa 6,1 l-dihidro-10-metü-l l-oxodibenz[b,e]-oxepin-2-ecetsav a) 2,6-dimetilbenzoesav-metilésztert az 1 a) példa szerinti eljárással N-brómszukcinimiddel reagáltatunk. így olaj alakjában a 2-brómmetfl-6- -metilbenzoesav-metilészterhez jutunk. b) 2-brómmetil-6-metilbenzoesav-metilésztert az 1 b) példa szerinti eljárással p-hidroxifenilecetsav-etilészterrel reagáltatunk. Olaj alakjában a 4-(2-metil-2-metoxikarbonil-benziloxi)-fenilecetsav-etilészterhez jutunk. c) 4-(3-metü-2-metoxikarbonil-benziloxi)-fenilecetsav-etilésztert az 1 c) példa szerinti eljárással káliumhidroxiddal reagáltatunk. Ily módon halványdrapp színű kristályok alakjában a 4-(2-karboxi-3- -metübenziloxi)-fenilecetsavhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 168-170 C°. d) Az 1 d) példa szerinti eljárással 4-(2-karboxi- 3 -metilbenziloxij-fenilecetsavat foszforpentoxid-etanol komplex-szel reagáltatunk. Ily módon 6,11 -dihidro-10-metil-l l-oxodibenz[b,e]-oxepin-2- -ecet savhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 183-185 C°. 24. példa 6,11-dihidro-1 l-oxo-dibenz[b,e]oxepin-2- -ecetsav-nátriumsó 2,68 g (0,01 mól) 6,11-dihidro-ll-oxo-dibenz[b,e]oxepin-2-ecetsavat 20 ml vízben szuszpendálunk és ekvimolekuláris mennyiségű 1 n nátriumhidroxiddal semlegesítjük. Az így kapott oldatot aktív szénnel derítjük, szűrjük és fagyasztással szárítjuk. A kapott só olvadáspontja: 101—103 C° (bomlik), az átkristályosítást izopropanolból végeztük. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű 6,11-dihidro-dibenz[b,e]oxepin-ecetsav és fiziológiailag elfogadható sóinak előállítására — ahol ! \ . Xkarbonil-, HalCH-, metilén- vagy CHOR-cso\ / port, Y 1 —4 szénatomos alkil-, 1 —4 szénatomos alkoxi-csoport, halogénatom vagy trifluormetü-csoport, n = 0, 1, 2 vagy 3, Z —COOR5 -CH2ORs, -CONHRs, -CON(R5)2 vagy —CONHOR5 általános képletű csoport, R1, R2, R3, R4 és R5 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport —, azzal jellemezve, hogy az a-bróm-2-metilbenzoesav-észtert, amely (Y)n csoporttal szubsztituálva van, - ahol n = 0, 1, 2 vagy 3 és Y 1—4 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoport, halogénatom vagy trifluormetil-csoport és 1—4 szénatomos alifás alkohol az a-helyzetben R1 vagy R2 szubsztituenssel helyettesített hidroxifenilecetsav-észterrel, ahol R1 és R2 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, reagáltatunk, a kapott diésztert elszappanosítjuk, a kapott di-savat ezt követően dehidratálás útján gyűrűzárásnak vetjük alá, és kívánt esetben a helyettesített dibenz[b,e]-oxepin-ll-oxo csoportját a) hidroxil-csoporttá redukáljuk, vagy b) metilén-csoporttá redukáljuk, vagy c) CHOH-csoporttá, a karboxil-csoportot pedig primer alkohol-csoporttá redukáljuk, vagy d) CHOR4 képletű csoporttá — ahol R4 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport — alakítjuk át, továbbá a helyettesített oxepin-ecetsav-származékot amiddá alakítjuk át, majd adott esetben a kapott dibenz[b,e]oxepin-ecetsav-származékot fiziológiailag elfogadható sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az I általános képletű 6,11-dihidro-dibenz[b,e]oxepin-ecetsavat — ahol \ \ Xkarbonil-, HalCH-, metilén vagy CHOR4-csoport, / Y1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy trifluormetü-csoport, n = 0, 1, 2 vagy 3, Z —COOR5, -CH2OR5, -CONHR5, -CON(Rs)2 vagy -CONHOR5 általános képletű csoport, R1, R2, R3, R4 és Rs hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport - vagy ennek fiziológiaüag elfogadható sóját gyógyászati készítmények előállításánál szokásos vivőanyaggal kombinálva gyógyászati, célszerűen szájon át adható készítménnyé formázzuk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy egy gyógyászati egységre számítva 1-200 mg hatóanyagot adagolunk. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan I általános képletű 6,Il-dihidro-dibenz[b,e]-oxepin•ecetsavat alkalmazunk, amelyben X jelentése kar-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
