172762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 4-aril-6H-tieno[3,2-f]-sz-triazolo[4,3-a](1,4)-diazepinek előállítására
3 172762 4 mények, például szobahőmérséklet mellett minden nehézség nélkül végrehajtható. Az A/b) eljárásváltozatot az V általános képletű szabad savval vagy alkalmas funkciós származékával végezzük. Az V általános képletű sav funkciós származéka lehet például egy R3-C(OR’)3 általános képletű ortoészter, egy R3-C(=NH)-OR’általános képletű iminoéter, egy R3-C(=NH)-NH2 általános képletű amidin, egy R3—CONH2 általános képletű amid, egy R3-CSNH2 általános képletű tioamid, egy R3-COOR” általános képletű észter, amilyen a metil-, etil- vagy nitrofenil-észter, egy (R3 -CO)2 0 általános képletű savanhidrid, egy R3-COHal általános képletű savhalogenid vagy egy R3-CN általános képletű nitril. Ezekben a képletekben R3 az A) pontban megadott jelentésű, és R’ kevés szénatomos alkilcsoportot és R” alifás, aralifás vagy aromás szénhidrogéncsoportot jelent. Az iminoétereket és amidineket szokásos módon ásványi savakkal alkotott sóik, például klórhidrátjuk alakjában alkalmazzuk. A reakciókörülményeket a felhasznált savszármazék alapján választjuk meg. Egészen általánosan a reakciót oldószer nélkül vagy oldószerben, például metanolban, etanolban, kloroformban, tetrahidrofuránban, benzolban, toluolban vagy ezek keverékeiben, adott esetben savas katalizátor, például sósav, kénsav, foszforsav, polifoszforsav, ecetsav, propionsav, benzolszulfonsav vagy toluolszulfonsav jelenlétében végezhetjük. Katalizátorként egy bázist, például 2-metil-imidazolt is használhatunk. A reakcióhőmérséklet 0 és 300 C°, előnyösen 20 és 180C° között van. Az eljárás különleges változatai az alábbiak: I. Módszer Az V általános képletű savszármazék egy R3-C(OR’)3 ortoészter - R3 és R’ a fenti jelentésűek —. A reakciót általában az ortoészter feleslegében végezzük, amely oldószerként is szolgál 90 és 100 C° között, vagy az említett oldószereket használjuk, adott esetben a fent említett katalizátorok jelenlétében szobahőmérséklet és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete között. II. Módszer Az V általános képletű savszármazék egy R3-C(=NH)-OR’ általános képletű iminoéter - R3 és R’ a fenti jelentésűek A reakciót célszerűen a fent említett oldószerekben szobahőmérséklet és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete között végezzük. III. Módszer A savszármazék egy R3-C(=NH)-NH2 általános képletű amidin. À reakciót célszerűen bázisos katalizátor, például 2-metil-imidazol jelenlétében magasabb hőmérsékleten, például 150 és 250 C° között végezzük. Ha a hőmérséklet alacsonyabb, például szobahőmérsékleten dolgozunk, akkor először egy VIII általános képletű közbülső termék keletkezik - ebben a képletben Rí, R2 és R3 a fenti jelentésűek —. Ezt a közbülső terméket elkülöníthetjük, majd 150-250 C°-ra melegítve gyűrűzárási reakciónak vetjük alá. Az elkülönítés nem szükségszerű művelet. IV. Módszer Az V általános képletű savszármazék egy R3 -CONH2, illetve JR3 -CSNH2 általános képletű amid, illetve tioamid - R3 a fenti jelentésű —. A reakciót adott esetben oldószerben és adott esetben katalizátor jelenlétében 0 és 300 C° között végezhetjük. V. Módszer Az V általános képletű savszármazék egy R3-COOR” általános képletű észter, (R3C0)20 általános képletű anhidrid, R3-COCl általános képletű savhalogenid vagy R3-CN általános képletű nitril - R3 és R” a fenti jelentésűek -. Először egy VII általános képletű közbülső termék képződik, amelyet az A/a) eljárásváltozatban leírt módon gyűrűvé zárunk. Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 klór- vagy brómatomot vagy 1-3 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi- vagy alkiltiocsoportot jelent, a B) élj árás változat szerint egy VI általános képletű vegyületet klórozunk vagy brómozunk. A halogénezést oldószerben, például széntetrakloridban, kloroformban, metilénldoridban, dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetilformamidban vagy alkalmas szénhidrogénben, adott esetben tercier szerves bázis, például piridin jelenlétében végezzük, vagy egy halogénszukcinimiddel visszük be a halogént. A reakcióhőmérséklet a kiindulási anyagtól és az alkalmazott módszertől függően szobahőmérséklet és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete között lehet. Kívánt esetben a kapott 9-halogén-vegyületet átalakíthatjuk a megfelelő alkoxi- vagy alkiltio-vegyületté. Alkoxicsoport bevitele esetén a halogénvegyületet egy megfelelő alkálialkoholát-oldatban feloldjuk, és az oldatot visszafolyatás közben melegítjük. Alkiltiovegyület előállítására a halogénvegyületet aprotikus oldószerben, például dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetilformamidban vagy hexametilfoszfortriamidban vagy alkoholban feloldjuk, és egy alkálifémtiol-vegyületet adunk hozzá, az alkálifémtiol-vegyületet ennél a reakciónál in situ is előállíthatjuk, például a halogénvegyület alkálifémalkoholátot tartalmazó oldatába történő merkaptánbevezetéssel. Az I általános képletű termékeket kívánt esetben ismert módon fiziológiailag elviselhető savaddídós sóikká alakíthatjuk. A sóképzésre például hidrogénhalogenideket, kénsavat, foszforsavat, salétromsavat, dklohexilszulfaminsavat, citromsavat, borkősavat, aszkorbinsavat, maleinsavat, hangyasavat, szalicilsavat, metán- vagy toluolszulfonsavat stb. használhatunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
