172729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém-vegyületek előállítására
41 172729 42 1,5 g, a 7. példa szerint előállított tioszemikarbazont 20 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,6 g difenildiazometánt. Az elegy et szobahőmérsékleten 20 percig reagál tatjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot petroléterrel eldörzsöljük és a csapadékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 1 :1 etilacetát-n-hexán elegyet alkalmazva. 1,2 g megfelelő tioszemikarbazon-benzhidrilésztert kapunk. 80. példa 81. példa 19,6 g, a 80. példa szerint előállított tioszemikarbazont 50 ml dioxánban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 4 g DDO-t, majd az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 1 :3 etilacetát-diklórmetán elegyet alkalmazva. 12 g 7-(D-5-terc-butilb e n z o il a mino-5-benzhidriloxikarbonil valeramido)-3- -(5-metil- 1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. 82. példa 4,3 g, porított foszforpentakloridot 35 ml diklórmetánban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz -40 C°-on való kevertetés közben hozzáadjuk 3,25 g piridin 35 ml düdórmetánnal elkészített oldatát. A kapott elegyhez —40 C°-on hozzáadjuk 6,4 g 7 - ( D - 5 -1 e r c - b u t i lb e nz oilamino-5-benzhidriloxikarbonilvaleramido)-3-(5-metil- 1,3,4-tiadiazol-2-il)-3- -cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter 70 ml diklórmetánnal elkészített oldatát. 1,5 órán át 0 C°-on való kevertetés után a reakcióelegyhez hozzáadunk 7,5 g metanolt -40 C°-on való kevertetés közben és a kevertetést 30 percen át szobahőmérsékleten folytatjuk. A reakcióelegyet hideg vízbe öntjük, és vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal pH 5,5-re semlegesítjük. A szerves réteget vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, kifejlesztőszerként 1 :1 etilacetát-diklórmetán elegyet alkalmazva. 2 g 7-amino-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-3-cefem-4 -karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. Op.: 162—164 C° (bomlik). 83. példa 0,443 g, a 82. példa szerint előállított 7-amino-3-tiadiazol-benzhidrilésztert 2 ml anizolban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz hozzáadunk 3 ml trifluorecetsavat kevertetés és jéggel való hűtés mellett. 30 perc múlva az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 10%-os sósavban oldjuk és az oldatot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük. A képződött csapadékot szűrjük és vízzel, acetonnal, majd éterrel mossuk. 0,21 g 7-amino-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. 84. példa 168 mg diketént 30 ml diklórmetánban oldunk és az oldathoz csepegtetve hozzáadunk 320 mg brómot, -40 C°-on való kevertetés közben. A reakcióelegyet csepegtetve hozzáadjuk egy olyan oldathoz, amely 534 mg, a 83. példa szerint előállított 7-amino-3-tiadiazo!-4-karbonsavat és 363 mg trimetilamint tartalmaz 6 ml diklórmetánban, —40C°-on való kevertetés közben. 15 percen át szobahőmérsékleten való kevertetés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 ml 1:1 aceton-víz elegyben oldjuk és az oldathoz hozzáadunk 152 mg tiokarbamidot 10 ml acetonban oldva. 2 óra múlva a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és kismennyiségü acetonnal mossuk. A csapadékot vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatban oldjuk, az oldatot Amberlite XAD-II. oszlopra visszük fel és vízzel kifejlesztjük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk. 300 mg 7-[(2-aminotiazol-4-il)-acetamido]-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. IR: hullámszáirimax cm'1: 1770 (béta-laktám), 1620 (karboxilát). NMR (D20, ppm), 2,85 (s, CHS), 3,73 (s, CH2CO), 3,94, 4,18 (ABq, C2-H, J = 18 Hz), 5,38 (d, C6-H, J = 5 Hz), 5,86 (d, C7-H, J = 5Hz), 6,62 (s, n-csoport). 85. példa 3 g 7-tienilacetamido-3-formil-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert 20 ml dimetilszulfoxidban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,88 g tiobenzoilhidrazint. A reakcióelegyet 4 órán át kevertetjük, hideg vízbe öntjük és etilacetáttal kirázzuk. A szerves réteget vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 3,8 g megfelelő tiobenzoil-hidrazont kapunk. IR: hullámszámmax cm"1: 1790 (béta-laktám), 1720 (észter), 1670 (amid). NMR (CDClj, ppm): 3,56, 3,82 (ABq, J = 18Hz, C2-H), 3,81 (s, CH2CO), 4,92 (d, J = 5Hz, C«-H), 5,87 (q, J = 5 Hz, 9 Hz, C7-H), 6,6 (s, CH=N), 6,94 (s, CH02), 6,94-6,98 (m, o-csoport), 7,1-7,5 (m, aromás), 7,5-7,7 (m, p-csoport). 86. példa 1 g 7-tienilacetamido-3-tiobenzoilhidrazonometil-3-cefem-4-karbonsav-benzhídrilésztert 10 ml dioxánban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,28 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
