172710. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,4'-oxi-bisz(2-enoxi-alkánkarbonsav)-származékok előállítására
9 172710 10 A 36. és a 37. példa szerinti vegyületek kromatografálását 60F254 MERCK szilikagél lapokon (vastagság = 0,25 mm) végeztük. Eluálószerként 50 :45 : 5 térfogatarányű tduol/etilformiát/hangyasav-elegyet használtunk. Ilyen körülmények között 5 a 4,4’-szulfinildifenol és a 4,4’-szulfonildifenol rf értéke 0,12 és 0,16 volt. A találmány szerinti vegyületekkel különböző farmakológiai vizsgálatokat végeztünk, amelyek e vegyületeknek a vér zsírtartalmának csökkentésére 10 és a vizelet savtartalmának visszaszorítására alkalmas voltát bizonyítják. A kísérletek folyamán kapott eremények e tulajdonságokat igazolják. Valamennyi vegyület toxicitása kismérvű, ezt 15 az bizonyítja, hogy a Bliss módszerrel [Quart. J. Pharm. Pharmacol. 2 192-216 (1938)] per os egéren mért DLSo érték 1000mg/kg felett van. Azokat a kísérleteket, amelyek azt bizonyítják, hogy a találmány szerinti vegyületek a vér 20 megnövekedett koleszterintartalmának és nagy zsírtartalmának a csökkentésére alkalmasak olyan egérrel, amely kapott vagy nem Triton-injekciót és patkányokkal végeztük (koleszterol adag, a vér összes triglicerid- és zsírtartalma). Az eredmények 25 azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek koleszterincsökkentő hatásúak, amely nagyon fontos az olyan állatok szempontjából, amelyek vérének nagy a koleszterintartalma (Triton) a normális koleszterintartalommal rendelkező állatokhoz ké- 30 pest, a legkisebb átlagos hatóanyagdózis 5 mg/kg alatt lehet. Ezenkívül a savaknak a vér-koleszterinszint csökkentésére gyakorolt hatása egyenlő a megfelelő észterek ugyanilyen hatásával. Az I. Táblázatban a koleszterinszint csökken- 35 tését adjuk meg %-ban lolyan állatokhoz viszonyítva, amelyek nem kaptak a vizsgált hatóanyagból. Az eredmények néhány találmány szerinti hatóanyag és egy ismert szer, a clofibrate, koleszterinszintcsökkentő hatását mutatják (DLS0= 1200 40 I. Táblázat folytatása Vegy. példa Adag mg/kg Koleszterinszint csökkentő hatás kezelt kezeletlen állatok állatok (Triton) 10 50-43%* —49%* 25-48%* —46%* 5-19%* —41%* 22 200-19%*-50%* 17 200-25%-55%* 100-19%-53%* 50-3,8% N.S. —43%* 19 100-33%+ —70%* 50-21%*-46%* 25-18% N.S. —44%* 32 100-47%*-62%* 50-40%*-53%* 25 1 00 •f-38%* 33 100-43%*-43%* 50-38%*-23% N.S. clofibrate 400-24%* —23%* mg/kg). A vizsgált hatóanyagokat 48 óra alatt 3 alkalommal adtuk be az állatoknak a megadott adagokban. I. Táblázat Koleszterinszintcsökkentő hatás Vegy. Adag 50 példa mg/kg kezeletlen kezelt állatok állatok (Triton) 2 200 —48%*-54* 55 8 200-2,7% N. S.-37,8%* 9 100 —64%*-61%* 60 50 —44%* —51%* 25 —20%* —58%* 5-27% —24%* 65 + átlagosan jellemző eredmény P = 0,05 N.S. nem jellemző A zsírmérleg eredményeit, amelyeket a 9. példa szerint előállított vegyület esetében határoztunk meg patkánynál, amelynek során az állatnak 4 napon keresztül naponta kétszer szájon át adtuk be a hatóanyagot, a II. Táblázatban adjuk mC^ II. Táblázat Plazmacsökkenés %-ban* (összehasonlító anyagokhoz Egységdózis viszonyítva) koleszterol triglicerid ek összes zsír 25 mg/kg-37-70-47 10 mg/kg-26-62-44 5 mg/kg-20-45-37 1 mg/kg-23-34-23 * átlagosan jellemző eredmények P = 0,05 5
