172703. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-fenoxi-omega-tetra-nor-prosztaglandin származékok előállítására
9 172703 10 4. példa A 9a, 11 a, 15a-trihídroxi-1 ó-fenoxi-5-cisz-13-transz-cj-tetranor-prosztadiénsav előállítása 6,5 ml ecetsav és 3,5 ml víz elegyéhez 375 mg (0,65 mM) 9a-hidroxi-11 a, 15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-l 6-fenoxi-5-cisz-l 3-transz-co-tetranor-prosztadiénsavat adunk, majd nitrogénatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük a reakcióelegyet. A kapott átlátszó oldatot csökkentett nyomáson desztilláljuk, a 380 mg súlyú desztillációs maradékot etflacetátban oldjuk. Az oldatot 20 ml nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. A desztillálriós maradékként kapott átlátszó olajat sziiikagélből (Mallinckrodt CC-7) készült, oszlopon, az eluálást kloroformmal, majd etilacetáttal végezve, kromatografáljuk ami után színtelen olajos termékként 98 mg 9a,lla,15a-trihidroxi-16-fenoxi-5-cisz-13-transz-cc-tetranor-prosztadiénsavat kapunk. 5. példa A 9-oxo-l la,15a,-dihidroxi-16-fenoxi-5- -cisz-13-transz-w-tetranor-prosztadiénsav-p-bifenililészter előállítása 10 ml vízmentes metilénkoridban 50 mg (0,13 mM) 9-oxo-l la, 15a-dihidroxi-16-fenoxi-5-cisz-13-transz-cj-tetranor-prosztadiénsavat és 63 mg (0,4 mM) p-fenilfenolt oldunk, az oldathoz 825, mg (0,4 mM) diciklohexil-karbodiimidet adunk. Ezután egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd desztilláljuk. A desztillációs maradékként kapott nyersterméket szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, ami után 100-102,C° olvadáspontú 9-oxo-l la, 15a-dihidroxi-16-fenoxi-5-cisz-l 3-transz-cc-tetranor-prosztadiénsav-p-bifenililésztert kapunk. Kitermelése 95%. Elemanalízis a C36H36C>6 képletre: számított: C =75,53%, H =6,71%, mért: C = 75,65%, H = 6,83%. 6. példa A 9a, 11 a, 15a-trihidroxi-16-fenoxi-5-cisz-13-transz-cc-tetranor-prosztadiénsav-p-bifenililészter előállítása 30 ml vízmentes metilénkloridban 106 mg 9a, 1 la, 15a-trihidroxi-16-fenoxi-5-cisz-13-transz-w-tetranor-prosztadiénsavat és 189 mg p-fenilfenolt oldunk, az oldathoz 600 mg diciklohexil-karbodiimidet adunk. Ezután egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd desztilláljuk. A desztillációs maradékként kapott nyersterméket szilikagélből készült oszlopon kromatografálva tisztítjuk, ami után 101-103 0° olvadáspontú9aJla,15a-trihidroxi-16-fenoxi-5-cisz-13-transz-co-tetranor-prosztadiénsav-p-bifenililésztert kapunk. Elemanalízis a C34H3806 képletre: számított: C = 75,25%, H = 7,06%, mért: C = 75,38%, H = 7,30%. 7. példa A 9a-hidroxi-11 a, 15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-16-fenoxi-5-cisz-13-transz-w-te tranor-1 - -dekarboxi-1 -(tetrazoi-5-il)-prosztadiénsav (kiindulóanyag) előállítása 6,0 ml vízmentes dimetilszuifoxidban vízmentes nitrogénatmoszféra alatt 1,49 g 4-(tetrazol-5-il)-butil-trifenil-foszfóniumbromidot oldunk, az oldathoz 3,24 ml, dimetilszulfoxiddal készült 2,0 mólos nátrium-metil-szulfinil-metid oldatot adunk. Ehhez az oldathoz cseppenként, 20 perc alatt 615 mg, 5,0 ml vízmentes dimetilszuifoxidban oldott 2-[5a■hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2ß-(3a-tetrahidropiran-2-iloxi)-4-fenoxi-l-transz-buten-l-ih-ciklopent-1 a-ilj-acetaldehid-y-hemiketált adunk. További két órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd jeges vízbe öntjük. 0,1 n vizes hidrogénklorid oldattal savasra állítjuk be a lúgos vizes oldat pH-ját, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot desztilláljuk, a desztillációs maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk, amiután színtelen, olajos termékként 680 mg tiszta 9a-hidroxi-1 la,l 5a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-16-fenoxi-5- -cisz-1 3-transz-w-tetranorT dekarboxi-1 -(tetrazol-5- -il)-prosztadiénsavat kapunk. 8. példa A 9a, 11 a, 15a-trihidroxi-1 ó-fenoxi-5-cisz-13- -transz-co-tetranor-1 -dekarboxi-1 -(tetrazol-5-il)-prosztadiénsav előállítása Jégecet és víz 65 :35 arányú elegyének 6 ml-ében 300 mg 9a-liidroxi-1 la,15a-bisz(tetrahidro piran-2-iloxi)-l 6-fenoxi-5-cisz-13-transz-cn-tetranor-1-dekarboxi-1 -(tetrazol-5-il)-prosztadiénsavat oldunk, az oldatot 25 C° hőmérsékleten, nitrogénatmoszféra alatt 18 órán át keverjük, majd forgó filmbepárlóval desztilláljuk. A desztillációs maradékként kapott olajos nyersterméket szilikagélből (Mallinckrodt CC-7, 100-200 mesh) készült kromatografáló oszlopon, az eluálást kloroform és etiiacetát elegyével végezve tisztítjuk. A kevésbé poláros szennyezőanyagok eluálódása után elkülönített eluátumból 220 mg (kitermelés 80%), színtelen, olajos 9a,1 la,15a-trihidroxi-16-fenoxi-5-cisz-13-transz-tetranor-1 -dekarboxi-1 -(tetrazol-5-il)-prosztadiénsavat kapunk. A termék kloroformban felvett spektrumában 965 cm'1 hullámszámnál jelentkezik abszorpciós sáv. NMR-spektrum (CDCI3): 5 : 7,80-6,85 (m, aromás), 5,95-5,60 (m, transz-kettőskötés), 5,6-5,10 (m, cisz-kettőskötés), 2,90 (t, —CHj -tetrazolil). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
