172677. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aceto-hidroxámsavak előállítására
7 172677 8 replő képletekben Z halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot, vagy metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy izopropoxi- csoportot jelent. Abban az esetben, ha Z halogénatom, a savhalogenidet piridinben oldott hidroxilamin-hidro- 5 kloriddal reagáltatjuk. Abban az esetben pedig, ha Z jelentése 1—3 szénatomos rövidszénláncú alkoxi-csoport, a karboxilátot 1—3 szénatomos alkanolban oldott vagy szuszpendált hidroxilamin-hidrokloriddal hozzuk reakcióba. I 10 Végül abban az esetben, ha Rí egy -SO szulfinil-csoportot tartalmaz, lehetőség van arra, hogy először olyan hidroxámsavat készítsünk, amelyben Rí egy-S- merkapto-csoportot tartalmaz és ezután ezt a merkapto-csoportot szulfinil- is -csoporttá oxidáljuk hidrogénperoxid segítségével. A reakciót ez utóbbi esetben a B) reakcióvázlat szerint hajtjuk végre, amelyet egyébként az 5. példán mutatunk be. A találmány szerinti eljárás kiterjed gyógyszeré- 20 szeti készítmények előállítására is, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak vagy az (I) általános képletű vegyület valamely nem-toxikus fémsóját foglalják magukban valamely fiziológiailag elfogadható vivő- vagy töltőanyaggal 25 együtt. A találmány szerinti eljárást a következőkben példákon is bemutatjuk. 1. példa 30 Tribut ilacetohidroxámsav (VI) képletű vegyület Kódszám: CRL 40,373 35 4,56g (0,02 mól) tributilecetsav (olvadáspont: 34-36 C°, fonáspont, 126-127 C (0,5 Hgmm) 7,5 ml (0,1 mól) tionilkloriddal készített oldatát 30 percig 20 C°-on keveijük, az elegyet 1 óra hosszat 40 vízfürdőn melegítjük és utána vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott savkloridot ezután cseppenként hozzáadjuk 3,5 g (0,05 mól) hidroxilamm-hidroklorid 25 ml piridinnel készített oldatához. Az elegyet 1 óra hosszat 20 C°-on keveijük és 45 utána vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 2 n hidrogénklorid-oldatban felvesszük, a terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd pentánnal mossuk és diizopropiléterből átkristályosítjuk. 10Î’ 50 Ily módon a 40,373 kódszámú vegyületét kapjuk 48%-os kitermeléssel. £ ù fíp. 133-134 C°. J. " * 2. példa w ;.n 55- ' ' 01; 'rft v 3-(5,5-difenil-hidantoinil)-acetohidroxámsav fi. /}; bf>' (VÎI) képletű vegyület > " » Kódszám: CRL 40,382 - ’ 60 1. Etil-3-(5,5-difenil-hidantoin)-acetát 12,6 g (0,05 mól) 5,5-difenil-hidantoin és 6,1 ^ (0,055 mól) etil-brómacetát 100 ml abszolút etanol-"65 lal készített oldatát visszafolyatás közben forraljuk keverés közben és az oldathoz 3 óra leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 1,15 g (0,05 grammatom) nátriumból és 100 ml etanolból készített nátriumetilátot. Az elegyet még egy óra hosszat melegítjük, a nátriumbromidot forrón leszűijük, a szűrletet hűtjük és a kapott terméket szűréssel elkülönítjük. Ily módon 16,2 g (96%-os kitermelés) észtert kapunk, amely 184-185 C°-on olvad. 2. CRL: 40,382 kódszámú vegyület 13,6 g (0,04 mól) etil-3-(5,5-difenil-hidantoin)acetátot hidroxilamin-oldattal elegyítünk, amelyet 4.2 g (0,06 mól) hidroxilaminhidrokloridból és 2.3 g 200 ml metanolban oldott nátriumból készítettünk. A reakciópartnereket éjszakán át 20 C°-on érintkezésben tartjuk és az elegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz 100 ml vizet adunk, az elegyet szüljük és a szűrletet 6 n hidrogénklorid-oldattal kicsapjuk. A terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és metanolból átkristályosítjuk. Ily módon a 40,382 kódszámú vegyületet 78%-os kitermeléssel kapjuk. A termék kettős olvadásponttal rendelkezik, így 132-134 C°-on és 214-216 C°-on olvad. 3. példa a-(N ,N-difenilkarbamoil)-acetohidroxámsav (VIII) képletű vegyület Kódszám: CRL: 40,385 1. Etil-N^í-difenilkarbamoilacetát 7,5 g (0,05 mól) etilmalonilkloridot keverés közben, cseppenként beviszünk 17 g (0,1 mól) difenilamin 150 ml vízmentes benzollal készített oldatába. A reakciópartnereket éjszakán át érintkezésben hagyjuk és a difenilamin-hidroklorid csapadékot szűréssel elkülönítjük. A szűrletet előbb 1 n hidrogénkloridoldattal, utána híg hidrogénkarbonát-oldattal, végül vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot petroléterbén felvesszük és szűréssel elkülönítjük. Ily módon 12 g (85%-os kitermelés) észtert kapunk, amelynek az olvadáspontja 75-76 C°. * 2. CRL 40,385 kódszámú vegyület in Íl-\ Hidroxilámn-oldatot készítünk 7 g (0,1 mól) hidroxilatni ráu^ro kloridból és 3,95 g (0,17 grammatom)-u250*nd metanolban oldott nátriumból. A nátriumkloridot «aflréssel eltávolítjuk, az oldathoz 19,8 g (0,07 mófj etil-N,N-difenilkarbamoilacetátot adunk és a reakciópartnereket éjszakán át érintkezésben hagyjuk. Ezután az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot vízben felvesszük, a kapott elegyet szüljük, a szűrletet megsavanyítjuk, majd a csapadékot szűréssel 4
