172657. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új D-homo-szteroidok előállítására
11 172657 12 dioxidot 20 ml tercier butanol és 0,2 ml jégecet elegyében argon-atmoszférában keverés közben 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó olajat etilacetátban oldjuk és egymásután nátr iumhidrogénkarbo nát -oldattal, vízzel, jéghideg ammóniumszulfid-oldattal, híg ammóniával, vízzel, híg sósavval és vízzel mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Kovasavgélen történő kromatografálás után 21 -acetoxi-9a,l 10-diklór-í 7 a-hidroxi-D-homo-pregna-1,4-dién-3,20-diont kapunk. Op.: 222-224C0, UV: e237= 15300, (ű)d= +142° (c = 1,0% dioxánban). Kitermelés : 42%. A kiindulási anyagot a 21-acetoxi-17a-hidroxi-D-homo-pregna-4,9(ll)-dién-3,20-dion önmagában ismert módon történő klórozásával állítjuk elő. 12. példa 1,1 g 110.17a-dihidroxi-D-homo-pre|n-4-én-3,2- -dion és 10 ml metanol oldatához 60 CT -on argon-atmoszférában 0,4 ml pirrolidint adunk. A reakció-oldatot lehűlni hagyjuk. A kiváló enamint leszűrjük és szárítjuk 1,0 g enamin és 50 ml, 0,8 g hidrogénbromidot tartalmazó vízmentes alkohol oldatához 30 perc alatt 0,18 ml bróm és 10 ml alkohol oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet bepároljuk. 1,3 g 21-bróm-110,17a-dihidroxi-3-(N-pirrolidinium)-pregn-4-én-20-on-bromidot kapunk. A kapott terméket 100 ml etanolban oldjuk és 1 g káliumkarbonátnak 20 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük és 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és metilénkioriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Aceton-hexán-elegyből történő kristályosítás után 21 -bróm-1 10,17a-dihidroxi-D-homo-pregn-4-én-3,20-diont kapunk. UV: e242= 16100. Kitermelés: 54%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 3/3,110-d i h i dr o x i-D-homo-androszt -5-én-17a-ont dimetilszulfoxidban nátriumhidriddel és trifenilketilfoszfoniumbromiddal reagáltatunk. A kapott 30,110-dihidroxi-D-homo-pregna-5,17a(2O)-dién 172-173 Ce-on olvad, (a)D=-137° (c = l,04 dioxánban). A fenti terméket Oppenauer-oxidációnak vetjük alá, a kapott 110-hidroxi-D-homo-pregna-4,17a(2O)-dién-3-on 160-161 C°-on olvad, (a)u=+96° (c = 0,102 dioxánban), e243=15000. A kapott terméket ozmiumtetroxiddal és (N-metil-morfolinoxid)-hidrogénperoxid-rendszerrel 110,17a-dihidroxi-D-homo-pregn-4-én-3,20-dionná oxidáljuk, op.: 213-215 C°, (a)D= +104° (c = 0,102, dioxánban), e2 4 2 = 16250. 13 13. példa 880 mg 21-b^óm-110,17a•dihid^oxi-D-holno-p^egn-4-én-3,2O-dion, 600 mg borostyánkősav és J ,4 ml trietilamin 16 ml acetonnal képezett elegyét 24 órán át argon-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet híg sósavba öntjük és metilénkloriddal extrahálj uk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és a vákuumban bepároljuk. Aceton-hexán-elegyből történő kristályosítás után 110,17a,21-trihidroxi-D-homo-pregn-4-én-3,20-dion-21 -hemitartarátot kapunk, UV: e242= 15900. Kitermelés: 80%. 14. példa 470 mg 21 -aceto xi-9a-klór-110-fluor-17a-hidroxi-D-homo-pregna-1,4-dién-3,20-diont argon-bevezetés közben 10 ml metanolban 130 mg káliumkarbonát és 2 ml víz oldatával elegyítünk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, konyhasóoldatba öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktokat mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Tiszta 9a-klór-l 10-fluor-17a,21-dihidroxi-D-homo-pregna-1,4-dién-3,20-diont kapunk, UV: e237= 15150. Kitermelés: 85%. 15. példa 2,4 g 21 -acetoxi-110-fluor-9a-kl0r-17a-hidroxi-D-homo-pregna-4-én-3,20-dion, 24 ml ortohangyasavetilészter, 24 ml vízmentes alkohol és 24 mg p-toluolszulfonsav elegyét szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük. Ezután 0,2 ml piridint adunk hozzá. A reakcióelegyet vízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktokat mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyers 21-acetoxi-3-etoxi-9a-klór-110-fluor-l 7a-hidroxi-D-homo-pregna-3,5-dién-20ont argon-atmoszférában 50 ml éterben 4 g káliumacetátnak 4 g vízzel és 36 ml ecetsavval képezett oldatával elegyítjük. Az elegybe zsugorított üvegszűrőn keresztül 500 mg klórgázt vezetünk. Az elegyet további kb. 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, jeges vízbe öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. Főtermékként 21-aceto xi-60,9a-diklór-l 10- -fluor-17a-hidroxi-D-homo-pregn-4-én-3,20-diont és kevés 6a-klór-származékot tartalmazó keveréket kapunk. Kitermelés: 53%. A két izomert kovasavgélen történő kromatografálással tiszta állapotban megkapjuk. 16. példa 14 g 21 -acetoxi-60,9a-diklór-l 10-fluor-l 7a-hidr-oxi-D-homo-pregn-4-én-3,20-diont 70 ml ecetsavban 1 ml 30%-os jégecetes hidrogénbromiddal elegyítünk és 1 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Az elegyet 2 ml piridin hozzáadása után bepároljuk. A maradékot metilénkloriddal és nátriumhidrog énkarbonát-oldattal szokásos módon dolgozzuk fel. Kovasavgélen történő szűrés után 1,3 g 21 -acetoxi-6a,9a-diklór-l 10-fluor-17a-hidroxi-D-homo-pregn-4-én-3,20-diont kapunk. UV: e2 3 6= 14500. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
