172654. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-(4,5-b)piridin-il- vagy benzimidazolil-morfolin-származékok előállítására
3 172654 4 beadását követő 24 óra elteltével megvizsgáltuk az állatok pusztulását. A vizsgálandó hatóanyagot vizes oldat formájában juttattuk az állatok szervezetébe, az állatoknak 20 g testsúlyra vonatkoztatva 0,5 ml vizes oldatot adtunk be. összehasonlító anyagként imipramint alkalmaztunk. A 24 órán belül elpusztult állatok százalékos arányát az 1. táblázatban közöljük. 1. táblázat Dózis mg/kg p.o. 1. 2. Vizsgált vegyület (példa száma) 3. 4. 5. 8. 10. 12. Imipramin 0,125 — —--0 0,5--30 1--2-C-0-0-50 4--0-20 0-0-8-30--20-60 16 0 60 20 0 20 20-20-32-90--80-70 64 60 80 40 20 30 60-60 100 128 60 100 100 _ — — — — — A kísérletsorozat eredményei azt igazolják, hogy lett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyoa találmány szerinti eljárással előállítható új vegyü- máson lepároljuk. letek antidepresszív hatással rendelkeznek. E vegyü- 35 h) A maradékként kapott olajos anyagot éterieteket a humán gyógyászatban például 50 mg ha- ben felvesszük, és az elegyhez savas pH-érték elérétóanyagot tartalmazó pilulák formájában, séig éteres sósavoldatot adunk. A kivált hidro-50-150 mg-os napi dózisban adhatjuk be. klorid-sót izopropanolból átkristályosítjuk. 20 g 2-( 1 -metil-2,3-dihidro-benzimidazol-2-on-3-il-metil)Az (1) általános képletű új vegyületeket és azok 40 -4-benzil-morfolin-hidrokloridot kapunk, op.: 190 C°. gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit szokásos gyógyszerészeti hordozó- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati 2. példa készítményekké alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör 45 2-(l-Metil-2,3-dihidro-benzimidazol-2-on-3-ilkorlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen -metil)-morfolin-hidroklorid ismertetjük. 1. példa 50 2-(l-Metil-2,3-dihidro-benzimidazol-2-on-3-il-metil)-4-benzil-morfolin a) 14,8 g (0,1 mól) l-metil-2,3-dihidro-benz- 55 imidazol-2-on 200 ml dimetilformamiddal készített oldatához kis részletekben 2,6 g (0,11 mól) nátriumhidridet adunk. A reakcióelegyet 2 órán át 100 C°-on tartjuk, majd az elegyhez 22,5 g (0,1 mól) 2-klórmetil-4-benzil-morfolin 50 ml di- 60 metilformamiddal készített oldatát adjuk. Az elegyet 15 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldatot vízbe öntjük, az elegyet hidegen meglúgosítjuk, végül éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát fe- 65 a) 20 g (0,05 mól) 2-(l-metil-2,3-dihidro-benz- i mid a zo 1- 2on-3-il-metil)-4-benzil-morfolin-hidroklorid 200 ml ecetsavval készített oldatát csontszénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten, keverés közben, hidrogénnyomás alatt hidrogénezzük. Amikor a reakcióelegy az elméletileg számított mennyiségű hidrogént felvette, az oldatot szűrjük, a szűrletet hidegen meglúgosítjuk, majd éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. b) A kapott olajos maradékot éterben felvesszük, és az elegyhez savas pH-érték eléréséig ét eres sósavoldatot adunk. A kivált hidrokkmd-sót etanolból átkristályosítjuk. 10,5 g 2-(l-metil-2,3-dihidro-benzimidazol-2-on-3-il-metil)-morfolin-hidrokloridot kapunk, op.: 215 C°. 2
