172649. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új biológiailag aktív lizergsav-amidok előállítására
9 172649 10 14. példa 1 -Met il-9,10 -dihidro-lizergsa v-(2 ’-hidroxi-4’-metil)-anilid-bimaleinát 5 A címben megadott vegyületet 2,7 g lizergsavból és 1,24 g 2-hidroxi-4-metil-anilinból állítjuk elő a 4/a,b,c. példában leírt eljárással. Hozam 3,4 g (68%) 1 -metil-9,10-dihidro-lizergsav-(2’-hiroxi-4’-metilj-anilid-bimaleinát Op.: 144-146 C°. io [ű]d= -57,0°(c = 0,5, 50%-os vizes etanol). 15. példa 15 9,10-Dihidro-lizergsav-(2,-hidroxi-4’-metil)-anilid-bimaleinát A címben megadott vegyületet 2,7 g 9,10-di- 20 hidro-lizergsavból és 1,24 g 2-hidroxi-4-metil-anilinból állítjuk elő a 4/c. példában leírt eljárással. Hozam 3,5 g (70%) 9,10-dihidrolizergsav-(2-hidroxi-4-metil)-anilid-bimaleinát. Op.: 124—126 C°. [“Id0 = -47,6° (c = 0,5, 50%-os vizes etanol). 25 16. példa 9,10-Dihidro-lizergsav-(3’-metil-merkapto)- 30-anilid-bimaleinát Bombacsőben 2,75 g 9,10-dihidro-lizergsavhoz 40 ml 3-metil-merkapto-anilint adunk és nitrogén-áramban lezárjuk. A bombacsövet 150C°-os für- 35 dőbe helyezzük, fénytől védve 10 órán keresztül. A reakcióelegyet 300 ml jeges vízre öntjük és az oldat pH-ját ecetsavval 8-ra állítjuk. A vizes fázisból hatszor 150 ml kloroformmal kirázzuk a 9,10- -dihidro-lizergsav-(3’-metil-merkapto)-anilidet. Az 40 egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, szüljük és bepároljuk. Az oldószer-mentesített maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Az eluálást kloroform, benzol, etanol 40 : 30 :10 arányú elegyével végezzük. A megtisz- 45 tított termékből alkoholos maleinsawal sót készítünk. Hozam 1,8 g (38%) 9,10-dihidro-lizergsav-(3,-metil-merkapto)-anilid-bimaleinát. Op.: 174-176 C°. [aß0 = -60° (c = 0,5, 50%os vizes etanol). 50 17. példa 9,10-dihidro-lizergsav-[3’-(pirrolid-2”-on-l -il)-propil]-amid-bimaleínát tartalmú injekció előállítása 55 Példa 1000 db 1 ml-es injekció előállítására 9,10-dihidro-lizergsav-[3- -(pirrolid-2”-on-l ”-il)-propil] 6,4 g 60-amid-bimaleinát Nátrium-piroszulfit (Ph.Hg.VI) 0,5 g Injekcióhoz való desztillált víz ad. 1000,0 ml 65 500 ml, injekcióhoz való szobahőmérsékletű desztillált vízben először a hatóanyagot, majd a nátrium-pixoszulfítot feloldjuk. Az oldat végtérfogatát a fenti minőségű desztillált vízzel 1000ml-re kiegészítjük, majd homogenizálás után az oldatot nitrogéngáz túlnyomás alkalmazásával 0,22 p pórusátmérőjű membrán szűrőn sterilre szűrjük. A steril injekciós oldatot — inert gáz atmoszféra alatt 1 ml-es barna ampullákba töltjük. 18. példa 9.10- dihidro-Iizergsav-[3’-(pirrolid-2”-on-1 ”-il)-propil]-amid-bimaleinát tartalmú tabletta előállítása Példa 1000 db 5 mg (bázisban kifejezett) hatóanyag tartalmú tabletta előállítására. 9.10- dihidro-lizergsav-[3'-(pirrolid-2”-on-l ”-il)-propil]-amid-bimaleinát 6,4 g Tejcukor 73,1 g Mikrokristályos cellulóz 20,0 g Magnézium-sztearát (Ph.Hg.VI.) 0,5 g össz. súly 100,0 g A hatóanyagot és a segédanyagokat 50 mesh méretű szitán átszitáljuk, majd az egyes komponenseket növekvő súlyuk sorrendjében homogenizáljuk. A porkeveréket közvetlen tablettázással 100 mg átlagsúlyú, 5 mm átmérőjű tablettákká sajtoljuk. Tabletta szilárdság (Erweka): 3-4 kg. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás I általános képletű új lizergsavamidok és azok savaddíciós sóinak - ahol 'xy'jelentése -CH=C= vagy -CH2-CH= képletű csoport, R jelentése hidrogénatom, vagy metil-csoport, Rí jelentése IV, V, VI, VII általános képletű csoport, amelyekben n jelentése 1—5-ig terjedő egész szám, R2 jelentése egy, vagy két különböző helyettesítő, éspedig metil-merkapto-, metil-, hidroxil-csoport, vagy halogénatom, R3 jelentése allil-csoport.'xiyi jelentése együttesen -CH2-CH2- vagy -CH=CH- képletű csoport, továbbá VIII vagy IX képletű csoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű karbonsavat - ahol xy és R jelentése a fenti - vagy ennek reakcióképes származékát valamely III általános képletű aminnal - ahol Rí jelentése a fenti - reagáltatunk, és az így kapott terméket kívánt esetben metilezzük és/vagy hidrogénezzük, a kívánt esetben valamely szervetlen vagy szerves savval savaddíciós sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy a II általános képletű - ahol 'xy és R az 1. igénypontban 5
