172625. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aromás dikarbonsavimidek előállítására
7 172625 8 benzoesav, antranilsav, 4-hidroxibenzoesav, szalicilsav, 4-aminoszalicilsav, 2-hidroxinaftoesav, nikotinsav, emtánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxietánszulfonsav, etilénszulfonsav, benzolszulfonsav, halogénbenzolszulfonsav, toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav, szulfanilsav vagy ciklohexilszulfaminsav, valamint aszkorbinsav. Az új vegyületeknek ezek vagy más sói, például a pikrátja, a kapott szabad vegyületek tisztítására is szolgálhatnak, miközben a szabad bázisokat sókká alakítjuk, ezeket elkülönítjük és a sókból a szabad bázisokat ismét felszabadítjuk. A szabad alakban és a só alakjában levő új vegyületek közötti szoros kapcsolat miatt az előzőekben és a következőkben szabad vegyületeken értelem- és célszerűen adott esetben a megfelelő sók is értendők. Az előzőekben említett reakciók önmagukban ismert módszerekkel, olyan hígítószerek jelenlétében, amelyek a reakcióban résztvevő anyagokkal szemben közömbösek és azokat oldják, vagy ezek nélkül, továbbá katalizátorok, kondenzáló- vagy semlegesítő szerek használata mellett és/vagy közömbös légkörben, atmoszférikus vagy nagyobb nyomáson hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten végezhetők. A találmány kiterjed az eljárás azokra a kiviteli módjaira is, amelyeknél kiindulási anyagokat az adott reakciókörülmények között képezzük. Ahogy az előzőekben már említettük, ízocianátok a megfelelő savazidokból képezhetők és acilamino-vegyületek ciklusos kiindulási anyagok előállításánál azoknak a ciklusos elővegyületeiből kaphatók. A találmány szerinti eljárás során előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek az előzőekben különösen előnyösként ismertetett vegyületekhez, különösen a (II) általános képletűekhez vezetnek. A kiindulási anyagok az ezekkel analóg vegyületek előállítására ismertetett módszerekkel [pl. Ber. 75B, 1558 (1942), a 3 198 798 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli és a 901 420 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás] vagy a példákban leírt módon állíthatók elő. A farmakológiailag alkalmazható, találmány szerinti vegyületek például gyógyszerkészítmények előállításához alkalmazhatók, amelyek a hatóanyag hatásos mennyiségét olyan gyógyászatiig alkalmazható vivőanyagokkal együtt vagy azokkal keverve tartalmazzák, amelyek enterális, például orális vagy parenterális, beadásra alkalmasak. Előnyösen tablettákat, vagy zselatinkapszulákat alkalmazunk, amelyek a hatóanyagot hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, nádcukorral, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel, továbbá kenőanyagokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsawal vagy ennek sóival, így magnéziumsztearáttal, vagy kalciumsztearáttal, és/vagy polietilénglikollal együtt tartalmazzák. A tabletták tartalmaznak még kötőanyagokat, például magnéziumalumíniumszilikátot, keményítőt, zselatint, tragantot, metilcellulózt, nátriumkarboximetilcellulózt és/vagy polivinilpirrolidont, és - kívánt esetben - szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőt, agart, alginsavat vagy ennek valamely sóját, így nátriumalginátot, továbbá a kötőanyagok enzimjeit és/vagy pezsgőkeverékeket, vagy adszorpciós szereket, színezékeket, ízesítő anyagokat és édesítő szereket. A befecskendezhető készítmények előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók és a kúpok elsősorban zsíremulziók vagy szuszpenziók. A gyógyszerészeti készítmények sterilizálva lehetnek és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgáló szereket, oldásközvetítőket, az ozmózis-nyomás szabályozásához sókat és/vagy pufferanyagokat tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyszerészeti készítmények, amelyek kívánt esetben további, farmakológiailag értékes anyagokat tartalmazhatnak, önmagában ismert módon, például hagyományos keverő-, granuláló- vagy drazsírozó-eljárással állíthatók elő és 0,1% és 75% közötti, különösen pedig 1% és 50% közötti mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot. A következő példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak. A hőmérséklet árt ékeket Celsius-fokokban adjuk meg. A folyadék bepárlását csökkentett nyomáson végezzük. 1. példa 3,94 g N-(4-nitro-o-tolil)-3-metil-ftálimid, 200 ml etilacetát és 2,2 g Raney-nikkel (vízzel és etilacetáttal előmosva) elegyét szobahőmérsékleten, 3,1 atmoszférás nyomáson, a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. Az elegyet ezután szűrjük, bepároljuk, a maradékot kloroformmal trituráljuk és ismét szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. Ilymódon az (1) képletnek megfelelő N-(4-amino-o-tolil)-3-metil-ftálimidet kapjuk, amely 209-21 l°-on olvad. Kitermelés: 2,66 g. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 16,2 g 3-metil-ftálsavanhidrid, 15,2 g 4-nitro-o-toluidin és 400 ml xilol elegyét 2 napon át visszafolyatás közben forraljuk és utána bepároljuk. A maradékot 400 ml ecetsavanhidridben felvisszük és az elegyet 18 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Ily módon az N-(4-nitro-o-tolil)-3-metil-ftálimidet kapjuk, amely 195-199°-on olvad. 2. példa 4,28 g N-(4-nitro-o-tolil)-4-metil-ftálimid, 200 ml 95%-os vizes etanol és 0,21 g 5%-os, szénre felvitt, palládium-katalizátor elegyét 3,1 atmoszféra nyomáson és 45°-on a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. A kapott szuszpenziót, a szerves anyag feloldása érdekében, minimális mennyiségű dimetilformamiddal hígítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kloroformban felvisszük, az elegyet szűrjük, bepároljuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. Ily módon az N<4-amino-o-tolil)-4-metil-ftálimidet kapjuk, amely 144-147°on olvad. Kitermelés: 1,25 g. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
