172625. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aromás dikarbonsavimidek előállítására
3 172625 4 vonaglásban és/vagy görcsökben szenvedő állatoknak enterálisan vagy parenterálisan, például orálisan vagy intraperitoneálisan, például vizes oldatok formájában vagy keményítőt tartalmazó szuszpenziók alakjában adhatók be. Az orálisan vagy peritoneálisan alkalmazott adag körülbelül 1 mg/kg-tól 800 mg/kg-ig terjed naponta, előnyösen a napi adag 5 mg/kg és 500 mg/kg között van, különösen pedig 10 mg/kg és 50 mg/kg között változik. A görcsoldó hatások például az említett emlősöknél elektromosan vagy kémiai úton kiváltott görcsök elleni, így egereknél vagy patkányoknál a minimális vagy a maximális elektrosokk elleni, vagy az 1,5-pentametiléntetrazol, pikrotoxin, tioszemikarbazid vagy a sztrichnin által okozott görcsös rohamok elleni védelme útján bizonyíthatók. Az elsőként említett kísérlet szerint a találmány szerinti vegyületet, például ezek képviselőjeként az N-(4-amino-o-tolil)-4-klór-ftálimidet, az állatoknak orálisan vagy intraperitoneálisan adjuk be és egy vagy két órával később, előnyösen a hatás tetőpontjánál, az állatokat elektromos sokk hatásának tesszük ki, például az egereknek szaruhártya-elektródák útján 50 milliampères elektromos áramlökést adunk 0,2 másodpercig, amely még olyan sokk, amelyet az állatok elviselnek. Azok az állatok, amelyek hátsó végtagjai nem mutatnak tónikus görcsöket, védettnek tekinthetők. A további, előzőekben már említett, kísérleti módszernél először a találmány szerinti vegyületeket orálisan vagy intraperitoneálisan beadjuk a kísérleti állatoknak és egy órával később például a patkányoknak intravénásán 24 mg/kg 1,5-pentametiléntetrazolt adunk. A kísérleti állatoknál megvizsgáljuk, hogy rángásos görcsök jelentkeznek-e és azokat az állatokat, amelyeknél ilyen görcsök nem állapíthatók meg, védettnek tekintjük. Az (I) általános képletű vegyületek előzőekben említett hatását különböző orális vagy intraperitoneális beadás esetén patkányoknál 1/2, 1, 2 és 20 óra elteltével állapítjuk meg. Emellett különböző hatásokra, például az izomtónusra vagy mozgáskoordináció hiányára (ataxia) vonatkozó EDS0-értéket becsüljük meg, amiből a csontizomzat elernyedésének a befolyásolására következtethetünk. A kapott kísérleti eredmények szerint a találmány szerinti vegyületek görcsoldóként, például epilepszia vagy más görcsös állapotok kezelésére alkalmazhatók. A találmányunk szerinti új vegyületek antikonvulzív (görcsoldó) hatását egereken az említett maximális elektrosokk-teszttel vizsgáltuk. A hatást a vizsgált anyagok intraperitoneális adagolása után 30, illetve orális adagolása után 60 perccel állapítottuk meg. Az elektrosokk előidézésénél alkalmazott áramerősségeknél valamennyi kontroli-állat görcsöt kap, a hátsó végtagokban. Azokat az állatokat, amelyeknél a találmányunk szerinti vegyület adagolása után nem mutatkozott ilyen tónikus görcs a hátsó végtagokban, védettnek tekintettük. Az alábbi EDS0 -értékeket a kísérleti eredményekből számítottuk [J. Berkson, J. Amer. Statistics Ass. 48, 565 (1953) és L. C. Millet et al., Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 57, 261 (1944) szerint.] Táblázat A vizsgált vegyületek EDS0-érték mg/kg p.o. N-(4-amino-o-tolil)-4-klór-ftálimid 7 N-(4-amino-o-tolil)-4-trifluormetil-ftálimid 27 N-(4-amino-o-tolil)-4-metil-ftálimid 52 N-(4-amino-o-tolil)-3-metil-ftálimid 22 N-(4-amino-o-tolil)-piridin-2,3- -dikarbonsavimid 27 N-(4-amino-o-tolil)-4-fluor-ftálimid 22 N-(4-amino-o-tolil)-4-dimetil--karbamoil-ftálimid 33 N-(4-amino-o-tolil)-4-metiltio-ftálimid 31 N-(4-amino-o-tolil)-4-metilszulfonil-ftálimid 37 N-(4-amino-o-tilil)-4-metilszulfonil-ftálimid-hidroklorid 27 N-(4-amino-2-hidroximetil-fenil)-4-klór-ftálimid 12 N-(4-amino-o-tolil)-3-klór-ftálimid 32x N-(4-amino-o-tolil)-4-brom-ftálimid 32x x = intraperitoneális adagolás Mint a táblázat adataiból kitűnik, a találmány szerinti vegyületek igen jó antikonvulzív hatással rendelkeznek. Az új vegyületek az említetteken kívül más értékes, különösen farmakológiailag hatásos vegyületek előállításánál közbenső termékekként is alkalmazhatók. Előnyösek azok az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek, ahol Ar jelentése olyan 1,2-fenilén-csoport, amely rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkiltio-, rövidszénláncú alldlszulfinil- vagy rövidszénláncú alkilszulfonil-csoporttal, halogénatommal, trifuormetil-csoporttal, karboxil-r övidszénláncú alkoxikarboníl-, dano-, karbamoil-, vagy di-(rövidszénláncú)-alkilkarbamoil-csoporttal helyettesített vagy helyette sítétlen 2,3- vagy 3,4- vagy piridilén- vagy 2,3-tienilén-csoportot jelent, R rövidszénláncú alkil-, a-hidr-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
