172560. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos lakton-diolok előállítására
13 172560 14 3a,5a-Dihidroxi-2/3-(3S-hidroxi-transz-1 -okt enil-1 a-ciklopentán-ecetsav-y-lakton A 9. példa szerint előállított, W helyén 1-pentil-csoportot tartalmazó (Vila) általános képletü vegyületet kloroformos oldatban, 0,015 g piridin-hidroklorid jelenlétében 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 8 : 2 arányú metilacetát-Skellysolve B elegyet használunk. A cím szerinti vegyületet közel 100%-os hozammal kapjuk. Infravörös abszorpciós spektrum sávjai: 3390, 1760, 1115, 1085, 1035, 970 és 905 cm"1. 10. példa 11. példa 3a,5a-Dihidroxi-20-(3S-propioniloxi-transz-1 -oktenil)-l a-ciklopentán-ecetsav-y-lakton 0,2 g, az 5. példa szerint előállított 3a-formilo xi - 5 a - hidroxi-20-(3S-propioniloxi-transz-l -okt enil )-la-ciklopentán-ecetsav-y-lakton 3 ml metanollal készített oldatát 0,02 g nátrium-hidrogénkarbonáttal, majd 0,01 g nátrium-karbonáttal kezeljük. A reakció 15 perc alatt végetér. Az elegyet ecetsavval megsavanyítjuk, 0,5 órán át keveijük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diklórmetánban oldjuk, az oldatot 1 n sósavoldattal és 5%-os, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A cím szerinti vegyületet 65%os hozammal kapjuk. Rf = 0,42 (szilikagél-vékonyrétegen 1 :1 arányú etilacetát-Skellysolve B eleggyel futtatva). 12. példa Endo-6-(l S,2S-dihidroxi-heptil)-exo-3-hidroxi-biciklo[3.1.0]^exán-exo-2-ecetsav-7-lakton (a) 14,4 g, a 3 711515 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás 16. példája szerint előállított endo-6-(lS,2R-dihidroxi-heptil)-exo-3-hidroxi-biciklo[3.1.0]hexán-exo-2-ecetsav-7- -lakton (a polárosabb eritro-glikol), 400 ml dietiléter és 200 ml piridin elegyéhez 5 C°-on 42,8 g p-toluolszulfonil-kloridot adunk, majd az elegyet 6,5 napon át -6 C°-on tartjuk. A megfelelő 2R-konfigurációjú monotozilátot kapjuk. Azonosítás céljából kívánt esetben a terméket kristályosítjuk, majd szilikagélen kromatografáljuk. 9,4 g, 116—118 C°-on olvadó vegyületet kapunk, Rf = 0,28 (szilikagél-vékonyrétegen 1 :1 arányú etilacetát-Skellysolve B eleggyel futtatva). (b) Az (a) lépésben kapott, monotozilát-vegyületet tartalmazó nyers reakcióelegyhez lassú ütemben, keverés közben 46,5 g ecetsavanhidridet adunk, majd az elegyet körülbelül 16 órán át -6C°-on tartjuk. Ezután az elegyet 1 liter jeges vízbe öntjük, 30 percig keveijük, foszforsavval pH = 4 értékre savanyítjuk, és benzollal többször extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. W helyén 1-pentil-, Rs helyén p-tolii- és R4 helyén metil-csoportot tartalmazó (X) általános képletü vegyületet kapunk, Rf = 0,60 (szilikagél-vékonyrétegen 4: 1 arányú etilacetát-Skellysolve B eleggyel futtatva). (c) A (b) lépésben kapott termék felét, azaz 16,3 g-ot 100 ml 90%-os ecetsavban oldunk, és az oldathoz 13 g nátriumacetátot adunk. A reakcióelegyet 2,5 órán át 90 C°-on tartjuk, majd körülbelül 25 C°-ra hűtjük, telített, vizes nátriumkarbonát-oldattal pH = 6 értékre semlegesítjük, és diklórmetánnal többször extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. 10,7 g olajos terméket kapunk, amely a megfelelő (XI) általános képletü monoészter-elegy. Rf = 0,60 (szilikagél-vékonyrétegen 4 :1 arányú etilacetát-Skellysolve B eleggyel futtatva). (d) A (c) lépésben kapott terméket 20 ml metanol és 20 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldat elegyében oldjuk, és az oldatot 3 órán át nitrogénatmoszférában körülbelül 25 C°-on keveijük. Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük, és a maradékot a semleges vegyületek eltávolítása érdekében diklórmetánnal extraháljuk. A visszamaradt elegyet ezután hűtés közben foszforsavval pH = 3 értékre savanyítjuk, és a laktonizálódás teljessé válásáig keveijük. Az elegyet nátriumkloriddal telítjük, és etilacetáttal négyszer extraháljuk. A szerves fázist egyesítjük, 5%-os, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, kalciumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. 5,5 g (76%) cím szerinti terméket kapunk. Rf=0,39 (szilikagél-vékonyrétegen 4 :1 arányú metilacetát-Skellysolve B eleggyel futtatva). 13. példa Endo-6-( 1 R,2S-dihidroxi-heptil)-exo-3-hidroxi-biciklo[ 3.1,0]hexán-exo-2-ecetsav-7-lakton E példában az epoxi-intermedieren keresztül végrehajtott epimerizálást ismertetjük. (a) 13,8 g endo-6-(lS,2R-dihidroxi-heptil)-exo-3- - hi d r o x i - biciklo[3.1.0]hexán-exo-2-ecetsav-7-laktont a 12. példa (a) lépésében leírt módon p-toluolszulfonilkloriddal reagáltatunk. Az elegyből lepároljuk az étert, majd a maradékot 600 ml jeges vízre öntjük, 15 percig keveijük, és foszforsavval pH = 4 értékre savanyítjuk. A folyadékfázist elválasztjuk a gumiszerű csapadéktól, és a folyadékfázist és a gumiszerű csapadékot külön-külön etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. Az olajos maradékot etilacetát-Skellysolve B elegyből kristályosítjuk. 13 g 2R-konfigurációjú monotozilátot kapunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 50-70% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-t használunk. 9,4 g kristályos, 116-118C°-on olvadó terméket kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
