172560. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos lakton-diolok előállítására
5 172560 6 endo-6-(lR,2S-dihidroxi-heptil)-exo-3-hidroxi-biciklo[3.1.0]-hexán-exo-2-ecetsav-7-lakton, endo-6-(lS,2R-dihidroxi-heptil)-exo-3-hidroxi-biciklo[3.1.0]-hexán-exo-2-ecetsav--y-lakton, endo-6-(lS,2S-dihidroxi-heptil)-exo-3-hidroxi-biciklo [ 3.1.0 ]-hexán-e xo - 2-e cet sa v-7- -lakton és endo-6-(l R,2R-dihidroxi-heptil)-exo-3-hidroxi-biciklo[3.1.0]-hexán-exo-2-ecetsav-7- -lakton. Az ,,R” és „S” jelölések értelmezését többek között R. S. Chan szakcikke [J. Chem. Ed. 41, 116. (1964)] ismerteti. A „2S” és „2R” megjelölés a gyűrűtől számított második oldallánc-szénatom konfigurációjára vonatkozik. Abban az esetben, ha 3S-konfigurációjú (III) általános képletű diolokat kívánunk előállítani (amelyek 15S-konfigurációjú PGF2£rvá alakíthatók), kiindulási anyagként (IVa) vagy (IVc) általános képletű, 2S-konfigurációjú glikolokat használunk fel. A szintézis egyes lépései során az adott szénatom konfigurációja nem változik. Hasonlóképpen a 3R-konfigurációjú (III) általános képletű diolok előállításához kiindulási anyagként a (IVb) vagy (IVd) általános képletű, 2R-konfigurációjú glikolokat használjuk fel. Az (A) reakcióvázlaton ismertetett szintézis első lépésében a (IV általnos képletű glikolokat (XIII) általános képletű orto-észterekkel reagál tatjuk. A képletekben W, Rí, R2 és a hullámos vonal jelentése a fenti. A reakció — 50 C° és +100 C° közötti hőmérséklet-tartományban könnyen végbemegy, a folyamat egyszerűsítése érdekében azonban általában 0 C° és 50 C° közötti hőmérsékleten dolgozunk. Az orto-észtert 1,5—10 mólekvivalens mennyiségben, savas katalizátor jelenlétében használjuk fel. A katalizátort rendszerint kis — például a (IV) általános képletű glikol súlyára vonatkoztatott 1%-nyi — mennyiségben adjuk a reakcióelegyhez. Katalizátorként például piridin-hidrokloridot, hangyasavat, sósavat, p-toluolszulfonsavat, triklórecetsavat vagy trifluorecetsavat használhatunk fel. A reakciót rendszerint oldószer, például benzol, diklórmetán, etilacetát vagy dietiléter jelenlétében végezzük. A reakció rendszerint néhány perc alatt végetér. A reakció menetét vékonyrétegkromatográfiás úton követhetjük, adszorbensként szilikagélt használunk. A (Xin) általános képletű orto-észterek ismert vegyületek, vagy a megfelelő nitrilekből kiindulva ismert módon állíthatók elő [lásd például S. M. McElvain és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 64, 1925. (1942)]. (XIII) általános képletű orto-észterként például ortohangyasav-trimetilésztert, ortoecetsav-trietilésztert, ortopropionsav-trietilésztert, ortovajsav-trimetilésztert vagy ortovaleriánsav-trietilésztert használhatunk fel. A szintézis második lépésében a (II) általános képletű gyűrűs orto-észtereket vízmentes hangyasavval reagáltatjuk. A „vízmentes hangyasav” megjelölésen legföljebb 0,5% vizet tartalmazó hangyasavat értünk. A reakcióhoz a hangyasavat fölöslegben használjuk fel, a hangyasav fölöslege az oldószer szerepét is betöltheti. Kívánt esetben a reakcióelegyhez egyéb oldószereket, például diklórmetánt, benzolt vagy dietilétert is adhatunk, e további oldószerek mennyisége azonban általában nem haladhatja meg a felhasznált hangyasav 20 térfogat %-át. A reakcióelegyhez adott esetben szerves savanhidrideket, például ecetsavanhidridet vagy ortokarbonsav-alkilésztereket, például ortohangyasav-trimetilésztert is adhatunk, ezek a vegyületek a hangyasavban jelenlevő víznyomok megkötésére szolgálnak. A reakció széles hőmérséklet-tartományban végrehajtható, a gyakorlatban azonban előnyösen 20—30C°-on dolgozunk. A reakció rendszerint körülbelül 10 perc alatt végetér. A kapott terméket elkülönítjük, és kívánt esetben önmagában ismert módon tisztítjuk. A szintézis harmadik lépésében a fenti módon kapott (V) általános képletű diésztereket bázis jelenlétében hidrolizáljuk. Bázisként például nátrium- vagy kálium-karbonátot vagy nátrium- vagy kálium-alkoxidokat, így -metoxidot vagy -etoxidot alkalmazhatunk. A hidrolízist rendszerint fölöslegben vett alkohol jelenlétében végezzük. A reakciót —50 C° és 100C° közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióidő az R, csoport jellegétől és a felhasznált bázistól függően változik. Ha bázisként alkálifém-karbonátokat használunk fel, az Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyületek hidrolízise néhány perc alatt lezajlik, az Rj helyén etil-csoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületek esetén azonban a reakció néhány órát vesz igénybe. A „hidrolízis” megjelölésen az acil->H cserét értjük. Ez a folyamat nemcsak vízben, hanem alkoholokban is végbemegy. A (III) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló további eljárásváltozatokat a (B) reakcióvázlaton mutaljuk be. A (B) reakcióvázlaton a-konflgurációjú vegyületeket tüntettünk fel, nyilvánvaló azonban, hogy a reakciók 0-konfigurációjú vegyületekkel, illetve aj+izomer-elegyekkel ugyanígy végrehajthatók. A képletekben W és R, jelentése a fenti. A (B) reakcióvázlaton feltüntetett szintézis (a) lépésében az (Va) általános képletű diészterek lakton-gyűrűjét hidrolitikusan felhasítjuk, és így a (Vila) általános képletű triol-karbonsavakhoz jutunk. A hidrolízist bázis, például nátrium- vagy kálium-karbonát vagy -hidroxid jelenlétében végezzük. Alkálifém-karbonátok esetén a hidrolízist vizes oldószerben, például vizes metanolban vagy tetrahidrofuránban végezzük, míg ha bázisként alkálifém-hidroxidokat használunk, víz jelenlétére nincs szükség. A (d) lépésben a (Vila) általános képletű triol-karbonsavakat laktonizálással (Illa) általános képletű vegyületekké alakítjuk. A reakciót oldószerben, például diklórmetánban, benzolban, toluolban vagy kloroformban, sav, például piridin-hidroklorid, sósav, p-toluolszulfonsav vagy ecetsav jelenlétében, a reakcióelegy forralása közben végezzük. A lakton-vegyület képződésének menetét rendszerint vékonyrétegkromatográfiás úton követjük. Ha Rí helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (Va) általános képletű vegyületekből indulunk ki, eljárhatunk úgy is, hogy először az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
