172559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8béta,12alfa-prosztaglandin-E2 vegyületek előállítására
5 172559 6 elegy képződéséhez elegendő mennyiségű közömbös szerves hígítószer jelenlétében kezeljük alumínium-amalgámmal. Hidroxil-csoport-tartalmú oldószerként előnyösen vizet alkalmazunk, azonban rövidszénláncú alkanolokat, például metanolt vagy etanolt is felhasználhatunk. Közömbös szerves hígítószerként általában étereket, így dietilétert, tetrahidrofuránt, dimetoxietánt vagy dietilénglikol-dimetilétert használhatunk fel. Különösen előnyösnek bizonyult a tetrahidrofurán alkalmazása. Ha vízzel nem elegyedő közömbös szerves hígítószert alkalmazunk, hidroxilcsoport-tartalmű oldószerként előnyösen vizes metanolt vagy etanolt használunk, e két alkanol felhasználásakor ugyanis igen könnyen alakíthatunk ki homogén reakcióelegyet. Reakcióközegként például dietiléter, víz és homogén reakcióelegy képződéséhez szükséges mennyiségű metanol keverékét alkalmazhatjuk. A redukció lezajlása után a kapott vegyületek adott esetben jelenlevő védőcsoporljait a korábban ismertetett módon hasítjuk le. Amint már közöltük, a találmány szerinti a) és b) eljárásváltozattal szabad savakat (Rí = hidrogénatom) vagy észtereket (Rí = rövidszénláncú alkil-csoport) állíthatunk elő. A kapott savakat kívánt esetben ismert módon alkilésztereikké alakíthatjuk. Az észterképzéshez reagensként előnyösen diazo-szénhidrogéneket használunk fel. A reakció során a diazoalkán közömbös oldószerrel, előnyösen dietiléterrel készített oldatát a sav közömbös oldószerrel készített oldatához adjuk. Az utóbbi oldószer célszerűen azonos a diazoalkán oldására felhasználttal. Az észterképzés lezajlása után az oldószert lepároljuk, majd a kapott észtert kívánt esetben ismert módon, előnyösen kromatográfiás úton tisztítjuk. A mellékreakciók kiküszöbölése érdekében a savakat csak az észter kialakulásához szükséges ideig - előnyösen körülbelül 1—10percig— tartjuk érintkezésben a diazoalkán reagensekkel. Az észterképzéshez felhasználható diazoalkánok ismert vegyületek. Az (I) általános képletű savakat természetesen más módszerekkel is észteresíthetjük, így például eljárhatunk úgy, hogy a szabad savat először ezüstsójává alakítjuk, majd a kapott ezüstsót a megfelelő rövidszénláncú alkiljodiddal reagáltatjuk. Az (I) általános képletű észtereket ismert módon alakíthatjuk át a megfelelő savakká. így például az észtereket vizes lúgos közegben elszappanosíthatjuk, majd a reakcióelegy megsavanyításával a képződött sókat a szabad savakká alakíthatjuk. Az észtereket azonban előnyösen Plexaura homomalla (Esper, 1792)-ből elkülönített észteráz enzim-kompozícióval hidrolizáljuk. A hidrolízis során az (I) általános képletű prosztaglandin-észtereket (Rí = rövidszénláncú alkil-csoport) az enzimkompozíciő vizes elegyével kezeljük. Az észtert előnyösen oldat formájában adjuk az elegyhez. Oldószerként például etanolt vagy benzolt használhatunk, az oldószer mennyisége a víz súlyának körülbelül 50—100-szorosa lehet. Az enzimkompozíciót az észter súlyára vonatkoztatva körülbelül 1-5-szörös mennyiségben adagoljuk. A reakcióelegyet az észter hidrolízisének teljessé válásáig keverjük. Ha a reakciót 25 C°-on végezzük, a hidrolízis általában 18-24 órát vesz igénybe. A hidrolízist 0-50 C°-on végezhetjük, előnyösen azonban 25 C° körüli hőmérsékleten dolgozunk. A hidrolízis menetét analitikai módszerekkel, például ismert vékonyrétegkromatográfiás elemzésekkel követhetjük. Ezután az elegyhez acetont adunk, és az acetonban oldott savas terméket ismert módon, így szűréssel, bepárlással és extrakcióval elkülönítjük. A találmány szerinti a) eljárásváltozatban kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű 8/3,12a-prosztaglandin-F2-vegyületek előállítását az (A) reakcióvázlatra hivatkozva ismertetjük. A szintézis első lépésében a (VI) általános képletű jód-laktonokat -ahol R10 rövidszénláncú alkil-csoportot jelent - állítjuk elő, például úgy, hogy az (V) általános képletű anion -ahol Ri0 jelentése a fenti - nátriumsóját vizes közegben káliumtrijodiddal reagáltatjuk. Ezután a kapott (VI) általános képletű vegyületből lehasíljuk a jódatomot, és így (VII) általános képletű vegyületekhez jutunk -ahol R10 jelentése a fenti. Az utóbbi reakcióhoz olyan reagenseket - például cinkport, nátriumhidridet, palládium jelenlétében hidrogént, platina vagy Raney-nikkel jelenlétében hidrogént — használunk fel, amelyek a lakton-gyűrűt nem károsítják. Reagensként előnyösen tributil-ónhidridet alkalmazunk, ekkor a reakciót benzolos közegben, körülbelül 5 C°-on, 2,2’-azo-bisz-(2-metil-propionitril) iniciátor jelenlétében végezzük. Ezután a kapott (VII) általános képletű vegyületet valamely R3 acil-védőcsoporttal blokkoljuk. E reakcióban acilezőszerként az R3 csoport bevitelére alkalmas bármilyen acilezőszert felhasználhatunk. Az R3 védőcsoport előnyösen p-toluolszulfonil- vagy benzoil-csoport lehet. Kívánt esetben a szintézis e lépésében a vegyületet a 3-as helyzetben izomerizálhatjuk. Ebben az esetben előnyösen a következőképpen járunk el: a (VII) általános képletű kiindulási anyagot először valamely adott esetben halogénezett szénhidrogén-szulfonilkloriddal vagy -szulfonilbromiddal, előnyösen p-toluolszulfonilkloriddal reagáltatjuk. A reakciót a fejlődő sósav vagy brómhidrogénsav megkötéséhez elegendő mennyiségű tercier amin, például trietilamin vagy piridin jelenlétében, alacsony hőmérsékleten, célszerűen legföljebb 30 C°-on végezzük. E reakció során olyan (VIII) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol Rio jelentése a fenti, és R3 szánhidrogénszulfonil- vagy halogénezett szénhidrogénszulfonil-csoportot, előnyösen p-toluolszulfonil-csoportot jelent. Ezután az izomerizálás kiváltása céljából a kapott vegyületet valamely alifás vagy aromás sav alkálifémsójával, előnyösen nátriumbenzoáttal reagáltatjuk. A reakciót folyékony szerves közegben, például dimetilszulfoxidban, 50-100 C°-on végezzük. A reakció 85 C°-on általában 3—4 óra alatt végetér. Ekkor a 3-as helyzetű csoport konfigurációja megváltozik, és a szulfonát védőcsoport helyére alifás vagy aromás acil-védőcsoport lép be. A szintézis következő lépésében egy (VIII) általános képletű vegyületet az — OR3 csoportot meg nem támadó reagenssel, például bórtribromiddal vagy bórtrikloriddal dezalkilezünk. A reakciót előnyösen közömbös oldószerben, körülbelül 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
