172550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-aciloximetil-cefém származékok előállítására
5 172550 6 Az R1-el jelölt acilcsoportok karboxilcsoportjainak, valamint a cefém-gyűrű 4-karboxilcsoportjának védőcsoportjai lehetnek például a következő csoportok: metil-, etil-, terc-butil-, terc-amil-, benzil-, p-nitrobenzil-, p-metoxibenzil-, benzhidril-, 1-indanil-, fenacil-, fenil-, p-nitrofenil-, metoximetil-, etoxi-metil-, benziloximetil-, acetoximetil-, pivaloiloximetil-, 0-metilszulfoniletil-, metiltiometil-, tritil-, ß ß /3-triklóretil-csoport, szililcsoportok, úgy mint trimetilszilil-, dimetilszililcsoport. Ezek a karboxilcsoportok előnyösen azonban szervetlen vagy szerves sóik formájában vannak, melyek alkálifémekkel, például lítiummal, nátriummal, káliummal, alkáli földfémekkel, például kalciummal, magnéziummal, vagy különböző aminokkal, például diciklohexilaminnal, trietilaminnal, tributilaminnal, di-n-butilaminnal, di-n-propilaminnal való reakció útján alakulnak ki. Az X kétvegyértékű csoport egy olyan szénhidrogéncsoport, amely egyik terminális végén egy karbonil- vagy egy szulfonilcsoportot tartalmaz, és amely rendszerint alkalmas egy öt- vagy hat-tagú gyűrű képzésére a -C-N- csoporttal, és amelynek egyik terminális végét egy telítetlen, például kettős-kötés vagy oxigén és/vagy kénatom megszakítja vagy lezárhatja. A szénhidrogén lánchoz ezenkívül alkalmas szubsztituensek is kapcsolódhatnak. A szénhidrogén lánc alkalmas szubsztituensei lehetnek például alkilcsoport, például metil-, etil-, propilcsoport, aralkilcsoportok, úgy mint benzil-, fenetilcsoport, valamint arilcsoportok, például fenil-, tolilcsoport. Ha két vagy több ilyen szubsztituens van jelen, ezek a szénhidrogén lánccal egy ciklikus struktúrát képezhetnek. A Z szimbólum jelentésében a legfeljebb 3 szénatomos alkoxikarbonilcsoport lehet például metoxikarbonil- vagy etoxikarbonilcsoport. Az I általános képletű vegyületeket úgy lehet előállítani, hogy valamely II általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport, előnyösen valamely V általános képletű acilcsoport, ahol R4 jelentése acetil-, halogénacetil-, fenil-, p-hidroxifenil-, tienil-, 2-imino-4-tiazolin-4-il-, 2-oxo-4- -tiazolin-4-il-, tetrazolil-, fenoxi-, 3-amino-3-karboxipropilcsoport és Rs jelentése hidrogénatom, szulfo-, amino- vagy hidroxilcsoport, egy IV általános képletű vegyülettel reagál tatunk, ahol a különböző szimbólumok a fenti jelentésűek. IV általános képletű vegyületek például a következők, N-karboetoxiftálimid, N-karbometoxiftálimid, 4-nitro-N-karboetoxiftálimid, 3-nitro-N-karboetoxiftálimid, N-karboetoxiszukcinimid, N-karbometoxiszukcinimid, N-tozilftálimid, N-metilszulfonilftálimid, N-benzdszulfonilftálimid, N-acetilftálimid, N-klóracetilftálimid, N-acetilszukcinimid, N-karboetoxiszacharin, N-acetilszacharin, N-benzoilszacharin, N-karboetoximaleimid, N-karboetoxiglutárimid, N-karboetoxi-(p-klórfenil)-szukcinimid, N-karbo-etoxiizatin, N-karbometoxiizatin, N-acetilizatin, N-(metilkarbamoil)-izatin, N-(fenilkarbamoil)-izatin, N-(ű-metilszulfoniletoxikarbonÜ)-izatin, N-(dietilfoszfor)- s zukcinimid, N-(dimetilfoszfor)-szukcinimid, N-(dimetilfoszfino)-szukcinimid, N-(dietilfoszfino)-ftálimid. A II általános képletű vegyület reakcióját a IV általános képletű vegyülettel általában egy alkalmas, inert oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az általánosan használt oldószerek közé tartoznak a következők: diklórmetán, kloroform, diklóretán, etilacetát, acetonitril, aceton, tetrahidrofurán, dimetilformamid, dimetilacetamid, dioxán, éter és a felsorolt és hasonló oldószerek elegyei. A reakció sztöchiometrikusan egyenértékű reakció tehát a II és IV általános képletű vegyületek ekvimoláris mennyiségekben reagál tathatók egymással, bár a IV általános képletű vegyület kis feleslege a reakció meggyorsulásához vezet, kompenzálja az ebből a vegyületből elbomlott mennyiséget és más előnyöket is magával hoz. A reakciót általában szobahőmérsékleten vagy hűtés mellett, például-10----40C°-on hajtjuk végre, előnyös a 0-30 C° hőmérséklet tartomány. A reakció általában rövid idő alatt teljessé válik, de figyelembe véve a reakció jellegét, amely kis mértékben hőmérsékletfüggő, a reakciót rendszerint 0,5-15 órán át folytatjuk, hogy biztosítsuk a reakció tökéletes lejátszódását. Szükség esetén amint, például trietilamint is adhatunk a reakcióelegyhez. Ha kiindulási vegyületként egy II általános képletű vegyület alkálifém sóját használjuk, ekvivalens mennyiségű trietilamin hidrokloriddal vagy más hasonló vegyülettel cserebomlásos reakciót hajthatunk végre, mielőtt az adott reakciót végrehajtanánk. Ha a II általános képletű vegyület egy szabad, nem védett aminocsoportot tartalmaz, ez az aminocsoport is acileződik párhuzamosan a 3-hidroxilcsoport acileződésével a reakció 'körülményei között. Másszóval, az aminocsoport védőcsoportjai közé tartoznak az addig felsoroltakon kívül a IV általános képletű vegyülettel való reakció során keletkező acilcsoportok is. Ezek az I vagy II általános képletű, N-acilezett vegyületek, amelyekben R1 vagy R3 acilcsoportot jelent, az N-acilcsoportot valamely önmagában ismert módszerrel lehasítva, szükség esetén átalakíthatok azokká a megfelelő vegyületekké, melyekben R1 jelentése hidrogénatom. R3 jelentése csak ezekben az esetekben tér el R1 jelentésétől. Az I általános képletű vegyületek önmaguk csak kismértékű antibiotücus aktivitással rendelkeznek, így gyógyászati célra közvetlenül nem használhatók fel, készségesen reagálnak azonban egy nukleofíl vegyülettel, melynek maradéka a cefalosporin vegyület 3-metilcsoportjához kapcsolódik, és így a III általános képletű vegyületek keletkezéséhez vezet. A képletben R2 egy nukleofíl vegyület maradékát jelenti, míg a többi szimbólum jelentése a korábban megadott. A III általános képletű vegyületek erős antibiotikus hatást mutatnak, és közvetlenül felhasználhatók gyógyászati készítmények hatóanyagaiként. A reakció során nukleofíl vegyületként bármely olyan vegyület használható, amely alkalmas arra, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
