172550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-aciloximetil-cefém származékok előállítására

25

172550

26-em-4-karbonsavat állítunk elő.

IR spektrum (KBr): 1780 (sH), 1745, 1680 cm"1 NMR spektrum (d6-DMSO): ô 1,11 (3H, t,

J = 8 Hz, -CH3), 3,60 (2H, széles, 2-CH2), 4,03 (2H, q, J = 8 Hz, -CH2CH3), 5,07 (1H, s, -CH-), 5

I

so3

5,09 (1H. d, H = 4,5 Hz, 6-H), 5,18 (2H, ABq,

J = 13 Hz, 3—CH2), 5,78 (1H, q, J = 4,5 et 8 Hz, 10 7—H), 7,6—8,15 (9H, m, aromás-H).

32. példa

15

1 ml acetonban feloldunk 319 mg 7/3-(4-bróm-3- -oxo-butilamido-3-[2-(N-karboetoxiszulfamoil)- benzoiloxi]-metil-cef-3-em-4-karbonsavat, majd jéghűtés mellett 1 ml vizet és 42 mg tiokarbamidot adunk az oldathoz. Ezt 42 mg nátriumhidrogénkarbonát 20 és 1 ml víz hozzáadása követi. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át állni hagyjuk, majd jéggel lehűtjük. A kapott kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vizzel és éterrel mossuk, majd szárítjuk.

Az eljárással 7/3-( 2-imino-4-tiazol in-4-il)-acetamido- 25 -3-[ 2-(N-karboetoxiszulfamoil)- benzoiloxi]-metil-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő.

NMR spektrum (d6-DMSO):5 1,10 (3H. t,

CH2CH3), 3,38 (2H, s, -CH2CONH), 3,58 (2H, széles, 2—CH2), 4,01 (2H, q, CH2CH3), 5,07 (1H, 30 d, J = 5 Hz, 6-H), 5,7 (2H, ABq, J = 13Hz,

3—CH2), 5,70 (1H, dd, J = 5 et 8 Hz, 7-H), 6,23 (1H, s tiazolin—H).

33. példa

12 ml 50%-os vizes aceton-oldatban feloldunk 723 mg 70-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-3- - [ 2 - ( N -karboe toxikarbamoil)-benzoiloxi ]-metil-cef-3- 40 -em-4-karbonsavat, majd 0,35 g indolt és 0,17 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk az oldathoz. Az elegyet 60C°-on egy órán át keverjük. Lehűtés után az aceton túlnyomó részét csökkentett nyomáson eldesztilláljuk. Ezután 15 ml 5%-os vizes 45 foszforsav-oldatot és 30 ml etilacetátot adunk az elegyhez. Az etilacetátos réteget telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és koncentráljuk. A maradékhoz étert adunk és a kapott port szűréssel összegyűjtjük. Ezt a port vízben elszusz- 50 pendáljuk és 0,17 g nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával feloldjuk. Az oldatot felvisszük egy Sephadex LH-20 kromatográfiás oszlopra és az eluálást vízzel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és liofilizáljuk. Az 55 eljárással 0,24 g 7/3-{D-5-ftäimido-5-karboxivaleramido)-3-(3-indolil)-metil-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő.

IR spektrum (KBr): 1758, 1702, 1600 cm'1

NMR spektrum (D20): S 1,68 et 2,26 [6H, 60-(CH2)3-1, 2,45 et 2,82 (2H, ABq, J = 18Hz,

2- CH2), 3,61 et 3,86 (2H, ABq, J = 15Hz,

3- CH2), 4,6-4,9 (2H, -CH- et 6-H), 5,46 (1H, d, J = 5 Hz, 7-H), 7,0-7,8 (10H, 3-indolil-csoport

et ftálimidocsoport). 65

34. példa

8 ml 50%-os vizes aceton-oldatban feloldunk 619 mg 7/3-tienilacetamido-3-[2-(N-karboetoxiszulfamoil)-benzoil oxi ]-metil-cef-3-em-4-karbonsav-éterátot, 0,5 g acetilacetont és 0,17 g nátriumhidrogénkarbonátot. Az elegyet 60 C°-on egy órán át keverjük. Lehűtés után az aceton túlnyomó részét csökkentett nyomáson eldesztilláljuk. A maradékhoz hozzáadunk 20 ml etilacetátot és híg foszforsav-oldatot. Az etilacetátos réteget telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A maradékhoz étert adunk és a kapott port szűréssel összegyűjtjük. Ezt a port elszuszpendáljuk vízben, és nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával feloldjuk. Az oldatot felvisszük egy Sephadex LH-20 kromatográfiás oszlopra és az eluálást vízzel végezzük. A kívánt termeket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és liofilizáljuk. A terméket feloldjuk vízben, és az oldatot híg foszforsav-oldattal megsavanyítjuk és 20 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Ezután étert adunk a maradékhoz, amellyel eldörzsöljük. A kapott port szűréssel összegyűjtjük, éterrel mossuk és szárítjuk. Az eljárással 70-tienilaceta mi do-3-(2-acetil-3-oxo)-butil-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő.

IR spektrum (KBr): 1765, 1718 cm"1 NMR spektrum (d6-DMSO): 5 2,13 és 2,18 [6H, s, (COCH3)2], 2,6-3,1 (2H, m, 3-CH2), 3,31 et 3,56 (2H, ABq, 2-CH2), 3,75 (2H, s, -CH2CO-), 4,14 (1H, —CH—), 5,01 (1H, d, J = 5Hz, 6-H), 5,58 (ÎH, dd, J = 5 et 8Hz, 7-H), 6,92 et 7,30 (3H, (3H, 2-tienil-csoport), 9,04 (1H, d, J = 8Hz, -CONH-).

35. példa

1. 1,60 g 7ß-(t-butoxikarbonil)-amino-3-hidroxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsót feloldunk 8 ml N Nl-dimetilformamidban, majd 2 ml trietilamint és 1,65 g N-karboetoxiftálimidet adunk az oldathoz állandó keverés és jéghűtés mellett. Miután szobahőmérsékleten egy órán át kevertük, az oldatot 300 ml toluolba öntjük és hozzáadunk 200 ml n-hexánt. A kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, toluollal mossuk és szárítjuk. Az így kapott port feloldjuk 50 ml vízben jéghűtés mellett és 50 ml etilacetátot adunk az oldathoz. Ezután pH-értékét híg foszforsav-oldattal 4,0-ra állítjuk be. Elkülönítés után az etilacetátos réteget vízzel mossuk, majd hozzáadunk 10 ml vizet. Ezután pH-értékét nátriumhidrogénkarbonáttal 6,8-ra állítjuk be.

A vizes réteget etilacetáttal mossuk, majd felhígítjuk 50 ml etilacetáttal. Az elegyet 4,0-es pH-értéken a fentiekkel azonos módon kezeljük.

Elkülönítés után az etilacetátos réteget vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A maradékhoz hozzáadunk 70 ml étert keverés közben, és a kapott oldhatatlan anyagokat kiszűrjük. A szűrletet 3 ml térfogatra

13