172547. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
7 172547 8 tercier aminokat (azaz például a trimetil-amint, trietil-amint vagy a piridint). Minthogy a reagáltatáshoz használt bázis feladata a cef-3-em-4-karbonsav-származék karboxilcsoportjának, valamint a reagáltatás során felszabaduló hidrogén-halogenidnek semlegesítése, ezért célszerűen mintegy 2 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk abban az esetben, ha a VII általános képletű vegyületet szabad formájában használjuk, illetve a bázisból mintegy 1 mólekvivalenst használunk abban az esetben, ha a VII általános képletű vegyületet valamilyen alkálifémsója formájában használjuk. A reagáltatáshoz alkalmazott hőmérséklet nem lényeges paraméter, bár a reakció rendszerint célszerűen hűtés közben, azaz mintegy —30 C° és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten foganatosítható. A reakció rendszerint gyors lefutású, azaz általában 10 percen belül végbemegy, bár bizonyos esetekben a reakcióidő hosszabb lehet akár félóránál is. A VI és VII általános képletű vegyületek reagáltatása során felszabaduló hidrogén-halogenidek vagy sóik hatásos dehidratáló katalizátor szerepét tölthetik be a reagáltatáskor képződő II általános képletű vegyületek gyűrűzáródásánál, ezért a jelen at ) eljárásváltozat második lépése rendszerint végbemegy bármiféle további beavatkozás nélkül. Alternatív módon a képződött II általános képletű vegyületeket elkülöníthetjük és tisztíthatjuk önmagában ismertetett módon, majd ezt követően gyűrűzárásnak vethetjük alá az a) eljárásváltozatnál már részletesen ismertetett módon. c) eljárásváltozat A fenti a), b) és ai) eljárásváltozatok bármelyikével előállítható IX általános képletű vegyületek (amelyek tulajdonképpen az I általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képezik) továbbreagáltathatók valamely X általános képletű, nitrogént tartalmazó heterociklusos tiol-származékkal az ugyancsak az I általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező VIII általános képletű vegyületek előállítására. A IX általános képletű vegyületek használhatók e célra elkülönítésük után vagy pedig az a), b) vagy a,) eljárásváltozatok valamelyikében kapott reakcióelegy formájában. Ugyanakkor a IX általános képletű vegyületek használhatók szabad savként vagy pedig a fenti eljárásváltozatokban használt valamelyik bázissal alkotott sójuk formájában. Ezek közül a sók közül megemlíthetjük az alkálifémkationokkal (például a nátrium- vagy káliumionnal) vagy szerves aminokkal (például a trimetil-aminnal vagy trietil-aminnal) alkotott sókat. A másik reakciópartnert, vagyis a X általános képletű heterociklusos tiol-származékokat használhatjuk szabad formájukban, vagy pedig a tiolcsoportban a hidrogénatom helyettesítése útján képzett valamilyen só, például valamilyen alkálifémkationnal (azaz például lítium-, kálium- vagy nátriumionnal) alkotott só formájában. A reagáltatást rendszerint közel semleges pH-értékeken 40 C° és 80 C° közötti hőmérsékleten végzett melegítés útján hajtjuk végre. A reagáltatáshoz rendszerint valamilyen oldószert, előnyösen például vizet vagy vizet is tartalmazó oldószerrendszereket, így víz és valamilyen erősen poláros oldószer, azaz például aceton, tetrahidrofurán, dimetil-formamid, metanol etanol vagy dimetil-szulfoxid elegyét használjuk. Abban az esetben, ha a reagáltatáshoz valamelyik IX általános képletű vegyületet szabad formájában használjuk, akkor bizonyos esetekben célszerű lehet, ha a reakcióelegyhez valamilyen bázist, így például nátrium-hidrogén-karbonátot, k á lium-hidrogén-karbonátot, nátrium-karbonátot, vagy kálium-karbonátot adunk a pH közel semleges értéken tartására. Amennyiben szükséges, használhatunk valamilyen pufferoldatot is. A reakcióidőt és egyéb reakcióparamétereket a kiindulási vegyületek, az alkalmazott oldószer és a hőmérséklet figyelembevételével állapítjuk meg. A képződő VIII általános képletű célvegyületek hagyományos módszerekkel a fentiekben már ismertetett módon különíthetők el. d) eljárásváltozat Az e reakcióhoz használt XII általános képletű 7-amino-3-helyettesített-cef-3-em-4-karbonsav-származékok-4-helyzetű karboxilcsoportja bármely olyan formában lehet, amely könnyen szabad karboxilcsoporttá konvertálható valamilyen bázissal, savval vagy enzimmel végzett kezelés vagy pedig redukálás útján. Sőt, a XII általános képletű vegyületek használhatók in vívó aktív észterek formájában is. így használhatók a XII általános képletű vegyületek például alkálifémekkel, alkáhföldfémekkel vagy szerves aminokkal (azaz például nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium- vagy alumíniumionnal vagy trietil-aminnal) alkotott sói, illetve a megfelelő 0-metilszulfoniletil-, trimetil-szilil-, dimetil-szilenil-, benzhidril-, ßßß-ttiklÖT-etil-, f'enacil-, p-metoxi-benzil-, p-nitro-benzil- vagy metoximetilészter. Az acilezési reakcióhoz a XIII általános képletű vegyületet használhatjuk szabad savként, valamint például nátrium-, kálium- vagy kalciumionnal, vagy trimetil-aminnal vagy piridinnel alkotott sója formájában. Használhatunk valamely XIII általános képletű vegyületet reakcióképes származéka, például a megfelelő savhalogenid, savanhidrid, vegyes savanhidrid, gyűrűs karboxianbidrid, reakcióképes amid vagy reakcióképes észter formájában is. A reakcióképes származékok közül legtöbbször a savkloridokat, hangyasav-alkilészt erekkel alkotott vegyes anhidrideket, alifás karbonsavakkal alkotott vegyes anhidrideket és a savazolidokat használjuk. Reakcióképes észterként például használhatjuk a megfelelő p-nitro-fenilésztert, 2,4-dinitro-fenilésztert, pentaklór-fenilésztert, N-hidroxi-szukcinoimidoilésztert vagy N-hidroxi-ftálimidoilésztert. Az alkalmazható vegyes savanhidridek közül közelebbről megemlíthetjük például a hangyasavas monoészterekkel (azaz például a hangyasav-monometilészterrel vagy a hangyasav-monoizobutilészterrel) vagy adott esetben halogénatommal helyettesített rövidszénláncú alkánsavakkal (azaz például pivalinsawal vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
