172547. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
25 172547 26 közel 55C°-on 15 órán át keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyet polisztirolgyantával (Amberlite XAD—2) töltött oszlopon eluálószerként vizet használva kromatografáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd fagyasztva szárítjuk. így 0,118 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (cm-1 KBr): 1763. NMR-spektrum (D20,ő): 2,76 (s, tiadiazol 5-CHa), 3,42-3,79 (ABq, J = 18Hz, 2-CH2), 3,62 (s, CH2CO), 4,02-4,51 (ABq, J = 14Hz, 3-CH2), 5,11 (d, J = 5 Hz, 6—H), 5,68 (d, J = 5 Hz, 7-H) és 6,50 (s, tiazol 5-H). Elemzési eredmények a Ci6Hi5N604S4Na • 2,5 H20 képlet alapján: számított: C = 34,84%, H = 3,65%, N =15,23%, talált: C = 34,87%, H = 3,47%, N = 14,82%. 19. példa 7-[-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3- -(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó. 10 ml víz és 10 ml tetrahidrofurán elegyében feloldunk 0,076 g tiokarbamidot és 0,084 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd a kapott oldathoz kis adagokban 0,463 g 7-(4-klór-3-oxo-butirilamido)-3-( 5 -metil-1,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4- -karbonsavat adunk, az egyes beadagolások között a vegyület feloldódását megvárva. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük a tetrahidrofurán eltávolítására. A kapott maradékhoz 0,16 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, majd a kapott keveréket polisztirolgyantával (Amberlite XAD-2) töltött oszlopon eluálószerként vizet használva kromatografáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd fagyasztva szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek IR- és NMR-spektruma jól egyezik a 18. példa szerinti termék megfelelő spektrumaival. 20. példa 7-f2-(N,N’-Etilén-2-imino-4-tiazolin-4-il)--acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4--karbonsav-nátriumsó. 10 ml vízben feloldunk 0,112 g N,N’-etilén-tiokarbamidot és 0,168 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd a kapott oldathoz 0,39 g 7-(4-bróm-3-oxo-butirilamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat adunk kis adagokban. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 23 órán át állni hagyjuk, majd polisztirolgyantával (Amberlite XAD-2) töltött oszlopon eluálószerként vizet használva kromatografáljuk. Az ibolyántúli sugárzásban megfelelő (254 m p) abszorpciót mutató frakciókat összeöntjük, majd fagyasztva szárítjuk. így 0,084 g mennyiségben a cím szerinti vegyület és a gyűrűzárás előtti vegyület, azaz a 7-[4-(N,N’-etilén-amidinotio)-3-oxo-buti rilamido ]-3-acetoximetil-cef-3-em-4- -karbonsav-nátriumsó 1 :3 arányú vegyes kristályait kapjuk. Az alábbi azonosítási adatok az említett vegyes kristályokra vonatkoznak. IR-spektrum (cm-1, KBr): 1768. UV-spektrum Xmax (1,23 xlO4). (e vízben): 268 nm NMR-spektrum (D2 O, 5-H). Ô): 6,70 (s, tiazolin Elemzési eredmények a Ci7H i9N407S2Na • H20 képlet alapján: számított: C =41,13%, H = 4,26%, N =11,29%, talált: C =40,98%, H =4,27%, N =11,13%. 21. példa 7-[2-(2-Tioxo-4-tiazolin-4-il)-acetamido]-3--acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó. 10 ml víz és 10 ml tetrahidrofurán elegyében feloldunk, 0,22 g ammónium-ditiokarbamátot és 0,084 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd a kapott oldathoz 0,435 g 7-(4-bróm-3-oxo-butirilamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat adunk és feloldjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük, majd csökkentett nyomáson a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk. A maradékot 50%-os vizes foszforsavoldattal megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot ezután kétszer 15 ml 1%-os vizes n á t r i u m-h i drogén-karbonát-oldattal extraháljuk, majd a vizes extraktumokat összeöntjük és polisztirolgyantával (Amberlite XAD—2) töltött oszlopon eluálószerként vizet használva kromatografáljuk. így 0,21 g mennyiségben a cím szerinti vegyület és a gyűrűzárás előtti vegyület, azaz a 7-(4-tiokarbamoiltio-3-oxo-butirilamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó 1 :2 arányú vegyes kristályait kapjuk. Az alábbi azonosítási adatok ezekre a vegyes kristályokra vonatkoznak. IR-spektrum (cm , KBr): 1762. UV-spektrum Xmax (e vízben): 246 nm és 273 nm (l,84x 104), 312 nm (4,12 x 103). NMR-spektrum (D20, ő): a cím szerinti vegyülethez tartozó jelek: 2,18 (s, CH3CO), 3,43 - 3,74 (ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 3,92 (s, COCH2), 4,78-4,98 (ABq, J = 13Hz, 3-CH2), 5,72(d, J = 5 Hz, 7—H) és 6,93 (s, tiazolin 5-H), a 7-(4-tiokarbamoiltio-3-oxo-butirilamido)-3-acetoximetil-cef-3-en>4-karbonsav-nátriumsóhoz tartozó jelek: 2,18 (s, CH3CO), 3,12 (s, SCH2CO), 3,49 - 3,79 (ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 4,78 - 4,98 (ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,19 (d, J = 5 Hz, 6-H) és 5,74 (d,J = 5 Hz, 7-H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
